ハイライト
– 選択的なメンイン阻害剤であるRevumenibは、再発または難治性NPM1変異急性骨髄性白血病（AML）で完全寛解（CR）または部分血液学的回復のある完全寛解（CRh）の率が23.4%を示しました。
– 全体対応率は46.9%に達し、寛解の持続期間は中央値で4.7ヶ月でした。
– 治療により、いくつかの対応者でその後の造血幹細胞移植が可能になりました。
– 安全性プロファイルは管理可能で、有害事象による治療中止は低かったです。
研究背景と疾患負担
NPM1（核リン酸リン酸化酵素1）の変異を伴う急性骨髄性白血病（AML）は、頻繁なサブタイプであり、しばしば独自の臨床的および分子的プロファイルに関連しています。標準治療への初期反応は得られますが、再発または難治性（R/R）NPM1変異（NPM1m）AMLを有する患者の予後は依然として不良です。疾患の悪性度、救済療法に対する抵抗性、高齢患者の合併症により、効果的な治療オプションは限られています。このことは、重要な未充足医療ニーズを示しています。
メンイン蛋白質とヒストン修飾因子の融合は、特にKMT2A（別名MLL）再配置やNPM1変異を有するAMLにおける白血病発生にかかわっていることが示唆されています。メンインは、白血病遺伝子発現プログラムを促進する重要な共役因子として作用します。したがって、メンインを標的とすることが、これらの分子サブタイプのAMLに内在する白血病的な特徴を阻害する有望な治療戦略となります。
研究デザイン
AUGMENT-101試験は、KMT2A再配置またはNPM1変異を特徴とする再発または難治性急性白血病患者における強力で選択的なメンイン阻害剤であるRevumenibの安全性、有効性、薬理学的特性を評価する第1/2相臨床試験です。現在の解析は、再発または難治性NPM1m AMLを有する患者を対象とした第2相コホートに焦点を当てています。
対象患者には、28日のサイクルで12時間ごとに経口Revumenibが投与されました。強力なシトクロムP450 3A4（CYP3A4）阻害剤の併用により薬物代謝に影響を与える場合、用量調整が許可されました。主要評価項目は、完全寛解（CR）または部分血液学的回復のある完全寛解（CRh）の率、安全性、忍容性でした。二次評価項目には全体対応率（ORR）、寛解持続期間（DOR）が含まれました。
データカットオフ時点では、84人の患者が少なくとも1回のRevumenib投与を受けました。中央年齢は63歳でした。第2相解析の主な有効性評価可能人口は64人の成人で、そのうち35.9%が3つ以上の前治療歴を有し、75.0%がベネトクラックスを含むレジメンを以前に受けたことがあり、これは重篤な前治療歴を持つ集団を反映していました。
主要な知見
有効性評価可能人口におけるCR + CRhの合計率は23.4%（片側P = .0014）で、統計的に有意かつ臨床的に意味のある反応が困難な治療群で示されました。全体対応率は46.9%で、完全寛解以外の部分寛解や血液学的改善も示されました。寛解の中央値持続期間は4.7ヶ月で、対応者における持続的な利益が示されました。
30人の対応者の中から5人（16.7%）が造血幹細胞移植（HSCT）に進みました。これは潜在的に治癒可能なオプションです。注目に値するのは、3人が移植後にRevumenib治療を再開したことから、長期管理の耐容性が示されました。治療関連の有害事象による中止は頻繁ではなく（4.8%）、安全プロファイルは管理可能でした。記録された副作用は、KMT2A再配置白血病コホートでの以前の観察結果と一致していました。
本研究のデータは、Revumenibが代替療法が限られている高齢の重篤な前治療歴を持つ患者でも有意義な臨床的反応を引き起こすことを示しています。メンインの分子標的化は、NPM1変異AMLに特異的な白血病的経路を中断し、細胞障害性化学療法やBCL-2阻害とは異なる新規メカニズムを提供します。
専門家のコメント
メンイン阻害は、急性骨髄性白血病（AML）における革新的な治療アベニューとして台頭し、分子的に定義されたサブセットの治療に関する見方に変化をもたらしています。RevumenibのNPM1m AMLにおける有効性は、KMT2A再配置を超えた臨床的有用性を拡大し、これらの白血病がメンイン介在のエピジェネティック調節に依存していることを強調しています。
専門家は、AUGMENT-101試験の堅牢なデザイン、困難な患者人口の包含、そして機序的な根拠が、Revumenibの役割を支持する強力な証拠を提供すると認識しています。しかし、単一群設計や比較的短い寛解持続期間などの制限があり、さらなる研究が必要であり、組み合わせ療法や早期疾患設定での使用により成果を最適化することが求められます。
生物学的な観点から、メンイン阻害の成功は、AML病態発生におけるエピジェネティック修飾因子と転写制御との重要な相互作用を強調しています。これにより、メンイン阻害剤と補完的な経路を標的とする薬剤を組み合わせて相乗効果を得るための今後の探索の基盤が整いました。
結論
AUGMENT-101試験の第2相結果は、再発または難治性NPM1変異急性骨髄性白血病に対して、Revumenibが有望なメンイン標的療法であることを確立しています。この薬剤は、有意な寛解率を達成し、良好な安全性プロファイルを有し、一部の患者でHSCTへの橋渡しが可能となっています。この重篤な前治療歴を持つ患者集団における重要な未充足ニーズを考えると、Revumenibは個別化されたAML治療における重要な進歩を代表しています。
今後の研究は、適応症の拡大、組み合わせ戦略の精緻化、反応予測バイオマーカーの同定に焦点を当て、患者選択の向上と治療効果の最大化を目指すべきです。RevumenibのKMT2A再配置白血病への承認は、分子的にガイドされた介入の先例を設け、血液腫瘍における精密医療へのより広範なシフトを示しています。
参考文献
Arellano ML, Thirman MJ, DiPersio JF, Heiblig M, Stein EM, Schuh AC, Žučenka A, de Botton S, Grove GS, Mannis GN, Papayannidis C, Perl AE, Issa GC, Aldoss I, Bajel A, Dickens DS, Kühn MWM, Mantzaris I, Raffoux E, Traer E, Amitai I, Döhner H, Greco C, Kovacsovics T, McMahon CM, Montesinos P, Pigneux A, Shami PJ, Stone RM, Wolach O, Harpel JG, Chudnovsky Y, Yu L, Bagley RG, Smith AR, Blachly JS. Menin inhibition with revumenib for NPM1-mutated relapsed or refractory acute myeloid leukemia: the AUGMENT-101 study. Blood. 2025 Aug 28;146(9):1065-1077. doi: 10.1182/blood.2025028357
