ハイライト
- 統合失調症におけるクロザピン使用は、オランザピンと比較して感染リスクが25%高いことが確認されました。
- クロザピンを使用する高齢患者の感染発生率が特に高く、年齢による脆弱性が強調されています。
- 呼吸器系と消化器系の感染症が、このリスク増加の主な原因となっています。
- 臨床管理においては、クロザピンの効果と感染対策・予防策をバランスよく考慮することが重要です。
研究背景と疾患負担
感染症は、統合失調症と診断された患者の自然死因の最も多いものであり、この病気は複雑な管理課題と著しい治療抵抗性を特徴としています。抗精神病薬は、統合失調症治療において不可欠な薬剤ですが、免疫調整作用や血液学的障害（特に中性粒細胞減少症）を通じて感染リスクに異なる影響を及ぼすことが推測されています。治療抵抗性統合失調症のゴールドスタンダードであるクロザピンは、独自の薬理学的特性を持っていますが、複雑な副作用プロファイルも持っています。クロザピン使用と感染症の関連性を明確にする証拠は限られており、議論の余地があります。本研究では、香港医療局の包括的な電子健康記録を活用し、クロザピンとオランザピン（化学的に類似し、一般的に処方される抗精神病薬）との感染発生率の関連性を明らかにすることを目的としています。
研究設計
2002年から2023年の匿名化された電子健康記録を使用して、後ろ向きの人口ベースのコホート分析が実施されました。対象は、統合失調症（ICD-9-CMコード295）で診断され、クロザピンまたはオランザピンを少なくとも90日間継続使用した成人（18歳以上）でした。2種類未満の抗精神病薬を使用した経験がある患者は除外され、治療抵抗性の症例を豊富に含むコホートを構成しました。オランザピンは、同様の適応症と化学クラスを持つため、比較対照として使用されました。
主要評価項目は、ICD-9-CMコードに基づく任意の感染症の発生率でした。二次解析では、上気道および下気道感染症、消化器系感染症などの感染症サブタイプが分析されました。年齢、性別、併存疾患などの共変量を平衡するために、傾向スコアに基づく治療割り付けの逆確率重み付け（IPTW）が適用されました。Cox比例ハザードモデルを使用して、重み付けハザード比（HR）と絶対発生率差が推定されました。
主要な知見
2004年1月1日から2023年12月31日にかけて、クロザピンまたはオランザピンの使用を開始した53,092人の患者のうち、最終的に11,051人が対象となりました（クロザピン使用者1,450人、オランザピン使用者9,601人）。クロザピングループの平均年齢は40.59歳で、オランザピングループの45.33歳よりも若かったです。全体的には男女比がほぼ均等で、女性が54.6%を占めました。
研究では、クロザピン使用者とオランザピン使用者の間に感染発生率に統計的に有意な差が見られました。クロザピン使用者の重み付け発生率は100人年あたり7.26件で、オランザピン使用者の6.00件と比較して、重み付けハザード比（HR）は1.25（95% CI 1.13–1.39）でした。重み付け絶対差は100人年あたり1.27件（95% CI 0.55–2.04）でした。
サブグループ解析では、クロザピンの感染リスクが患者の年齢とともに増加することが示されました。18〜44歳の患者では重み付けHRが1.24、55歳以上の患者では1.45と上昇し、対応する絶対発生率差も徐々に大きくなり、年齢依存的なリスク増大が示されました。
呼吸器系（上気道と下気道）と消化器系の感染症が、クロザピン使用者で観察された全体的な感染負担増加の主な要因であることが確認されました。
専門家のコメント
この大規模な実世界コホート研究は、クロザピン使用と統合失調症患者の感染リスク増加との関連性を堅固な証拠で支持しています。特に呼吸器系と消化器系の感染症についてです。これらの知見は、クロザピンの既知の中性粒細胞減少症などの血液学的副作用が免疫防御機能を低下させることと一致しています。年齢によるリスクの段階的な増大は、高齢患者における高度な臨床監視の重要性を示唆しています。
オランザピンは、重複する治療適応症と薬理学的プロファイルを有するため適切な比較対照となりますが、生活習慣や社会経済的変数などの未測定因子による残留混在を排除することはできません。また、民族データの欠如により、民族別のリスクプロファイルの探索が制限されます。
臨床的には、これらのデータは、ルーチンの感染スクリーニング、血液学的監視の強化、患者への感染予防教育、適切なワクチン接種戦略など、統合的なケアアプローチの必要性を強調しています。
結論
クロザピンは、治療抵抗性統合失調症に不可欠な薬剤ですが、特に高齢者においてオランザピンに比べて感染リスクが著しく高いことが示されました。これらの知見は、クロザピンの優れた治療効果と感染リスクプロファイルをバランスよく考慮した臨床判断の必要性を示唆しています。積極的な感染対策と個別化されたモニタリング体制が、この脆弱な集団での結果最適化のために不可欠です。
参考文献
Hu Y, Tian W, Wei C, Sun Q, Song S, Zhou L, Chu RYK, Liu W, Liu B, Ng APP, Lee KCK, Lo HKY, Chang WC, Wong WCW, Chan EWY, Wong ICK, Lai FTT. Clozapine use and risk of infections in patients with schizophrenia in Hong Kong: a population-based cohort study. Lancet Psychiatry. 2025 Sep;12(9):628-637. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00201-9. Epub 2025 Jul 28. PMID: 40744048.
