ハイライト
- 術前後に吸入一酸化窒素（NO）を投与することで、慢性腎臓病患者の心臓手術後の急性腎障害（AKI）発症率が低下します。
- NO療法は術後6ヶ月で糸球体濾過率（GFR）を維持し、慢性腎臓病の進行を防ぐ可能性があります。
- 術後肺炎の発症率が低下することから、NOは腎保護以外にも追加的な利点があることが示唆されます。
- NO投与は安全であり、有意な血液学的または酸化ストレスの副作用は見られませんでした。
背景
心臓手術後の急性腎障害（AKI）は、特に既存の慢性腎臓病（CKD）患者において頻繁かつ深刻な合併症です。AKIは短期的な死亡率や合併症を増加させるだけでなく、長期的な腎機能障害を加速し、医療費を増大させます。多くの試みにもかかわらず、この患者集団におけるAKI予防のための効果的な薬理学的介入は限られています。一酸化窒素（NO）は重要な内因性血管拡張剤およびシグナル分子であり、様々な虚血再灌流損傷モデルにおいて細胞保護および抗炎症作用の可能性が広く研究されてきました。DEFENDER試験は、心臓手術を受けたCKD患者における術前後NO療法を厳密に評価し、術後腎障害のリスクが高い患者群のギャップを埋めています。
主要な内容
NOの腎保護に関する証拠の時系列的発展
初期の動物実験では、NO供与者が腎虚血再灌流損傷を軽減し、微小血管の灌流を改善し、炎症を抑制することが示されました。初期臨床試験は肺高血圧や低酸素症に焦点を当てていましたが、全身的な保護効果を示唆していました。DEFENDER試験（2025年）は、心肺バイパス（CPB）を必要とするCKD患者を対象とした術前後NOを用いたAKI予防のための最初の大規模ランダム化比較試験です。
DEFENDER試験のデザインと対象者
試験には、選択的心臓手術を予定している136人の成人CKD患者が登録されました。患者は1:1で、手術中および術後6時間に80 ppmの吸入NOを投与する群と偽治療群に無作為に割り付けられました。主要評価項目は、手術後7日以内のAKI発症率（KDIGO基準に基づく）でした。副次評価項目には、6ヶ月後の腎機能、術後肺炎の発症率、安全性バイオマーカー（メトヘモグロビン、二酸化窒素レベル）、輸血の必要性、血小板数、術後の出血などが含まれました。
主な知見
– NO群のAKI発症率（23.5%）は対照群（39.7%）と比較して有意に低く、相対リスク減少率は0.59（P=0.043）でした。
– 手術後6ヶ月でのGFRはNO群で有意に高かったことから、持続的な腎保護が示されました。
– NO投与患者の術後肺炎発症率は半減し、免疫調整や抗炎症作用が示唆されました。
– 安全性モニタリングでは、メトヘモグロビンや二酸化窒素濃度が安定しており、酸化-ニトロシルストレスの増加や手術関連の出血や輸血の差は見られませんでした。
メカニズムの洞察と翻訳的意義
NOの腎保護効果は、CPBによる虚血再灌流損傷時に腎微小循環を維持する能力から生じると考えられます。これにより、内皮機能不全や炎症が軽減されます。さらに、NOは全身的な炎症反応や酸化ストレスを調節し、術後の合併症（肺炎など）を引き起こす可能性があります。これらの相乗効果は腎臓と肺の両方の結果に影響を与え、新たな多臓器保護戦略を表しています。
専門家のコメント
DEFENDER試験は、CKD患者を対象とした心臓手術の術前後管理プロトコルに吸入NO療法を統合することを支持する高レベルの証拠を提供しています。この進歩は、この患者集団がAKIとその長期的な後遺症に対して脆弱であることを考慮すると、重要な未充足の需要に対応しています。特に、NO関連のメトヘモグロビン血症や出血リスクに関する懸念を考慮すると、安全性が確認されたことは重要な要因です。これらの知見は説得力がありますが、多施設の大規模試験が必要であり、異なる人口や手術設定での利点を確認する必要があります。NOと他の腎保護措置（血行動態の最適化や腎毒性薬物の避けるなど）との相互作用についても、さらなる解明が必要です。
現在のガイドラインには、AKI予防のための術前後NOがまだ組み込まれていませんが、メカニズム上の利点と新興の臨床効果により、有望な補助療法として位置づけられています。翻訳的意義は、心臓手術以外の虚血再灌流損傷（移植や血管手術など）にも及ぶ可能性があります。
結論
心臓手術における術前後吸入一酸化窒素は、慢性腎臓病患者の急性腎障害発症率を減少させ、長期的な腎機能を維持する安全で効果的な薬理学的介入です。また、術後肺炎の発症率を低下させ、全身的な利点があることを示唆しています。この治療アプローチは、重要な臨床的ギャップを解決し、脆弱な患者層の術前後成績の改善に希望をもたらします。今後の研究では、これらの知見を検証し、包括的な術前後ケアパスウェイへの統合を探索する必要があります。
参考文献
- Kamenshchikov NO, Tyo MA, Berra L, et al. Perioperative Nitric Oxide Conditioning Reduces Acute Kidney Injury in Cardiac Surgery Patients with Chronic Kidney Disease (the DEFENDER Trial): A Randomized Controlled Trial. Anesthesiology. 2025;143(2):287-299. doi:10.1097/ALN.0000000000005494. PMID: 40203179.
- KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1-138.
- Gladwin MT. Nitric oxide: physiology and pathophysiology in the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):815-825.
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