亮点
- 与安慰剂相比，吸入莫格莫司显著改善了自身免疫性肺泡蛋白沉积症（aPAP）患者的一氧化碳肺弥散量（DLCO）。
- 该III期试验显示，在48周内对肺功能和健康相关生活质量有持续的益处。
- 莫格莫司吸入的安全性与安慰剂相当，支持其作为aPAP非侵入性治疗的潜力。
- 早期试验和其他研究证实，吸入GM-CSF在恢复由抗GM-CSF自身抗体引起的肺泡巨噬细胞功能障碍方面的作用。
背景
自身免疫性肺泡蛋白沉积症（aPAP）是一种超罕见的肺部疾病，其特征是肺泡内表面活性物质的积聚，导致气体交换受损和低氧血症。其发病机制涉及针对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的自身抗体，这是一种对肺泡巨噬细胞成熟和表面活性物质清除至关重要的细胞因子。传统治疗方法通常包括侵入性手术如全肺灌洗，直到最近，靶向药物选择仍然有限。重组人GM-CSF制剂，包括莫格莫司（吸入）和沙格莫司，已成为恢复巨噬细胞介导的表面活性物质清除的有希望的治疗候选药物。本综述综合了最新的III期临床证据和先前研究，评估吸入莫格莫司在aPAP中的有效性和安全性。
关键内容
吸入GM-CSF在aPAP中的证据发展时间线
吸入GM-CSF疗法在aPAP中的概念最早在早期阶段研究中进行了临床探索。2019年的一项随机、安慰剂对照II期试验评估了间歇给药24周后吸入沙格莫司对轻至中度疾病的肺泡-动脉氧梯度和肺密度的影响。结果显示，肺泡-动脉氧梯度和肺密度有适度但显著的改善。然而，临床益处如症状缓解有限，且因安全考虑排除了严重低氧血症的患者。
进一步推进这一领域，2020年的一项双盲、安慰剂对照试验比较了连续和间歇吸入莫格莫司300 µg每日一次，为期24周，共纳入138名aPAP患者。连续每日给药在氧合（通过A-aDo2测量）和生活质量指标方面显示出统计学上显著的改善，与间歇给药和安慰剂相比，安全性可接受。这项研究为后续试验的剂量和频率选择提供了依据。
III期试验：IMPALA-2吸入莫格莫司研究
最近的III期、随机、双盲、安慰剂对照IMPALA-2试验（NCT04544293）共纳入164名aPAP患者，按1:1比例随机分配，每天一次接受300 µg吸入莫格莫司或安慰剂，为期48周。主要终点是从基线到24周调整血红蛋白后的肺一氧化碳弥散量（DLCO）百分比预测值的变化。次要终点包括48周时的DLCO，圣乔治呼吸问卷总分和活动评分（SGRQ-T和SGRQ-A）的变化，以及运动能力。
结果显示，莫格莫司治疗组在24周时DLCO平均提高了9.8个百分点，而安慰剂组提高了3.8个百分点（治疗差异6.0；95% CI，2.5–9.4；P<0.001）。48周时，改善进一步增加到11.6个百分点，而安慰剂组为4.7个百分点（P<0.001）。用SGRQ总分衡量的生活质量在24周时显著下降（改善），莫格莫司组为−11.5分，安慰剂组为−4.9分（P=0.007），而活动评分无显著差异。
安全性结果在两组之间相似，不良事件和严重不良事件的发生率相似，支持吸入莫格莫司的良好耐受性。
机制和转化见解
aPAP的发病机制集中在自身抗体中和GM-CSF，干扰肺泡巨噬细胞的成熟和功能，从而阻碍表面活性物质的清除。莫格莫司通过吸入直接将重组人GM-CSF递送至肺泡，绕过全身循环，靶向肺泡巨噬细胞以恢复其表面活性物质分解代谢活动。
之前的研究观察到吸入GM-CSF治疗后肺泡巨噬细胞数量增加和巨噬细胞功能改善，与气体交换改善相关。III期数据进一步证实，一致的每日给药优化了这种生物学效应，提供了持续的肺功能和症状改善。
安全性和不良事件
III期IMPALA-2试验显示，吸入莫格莫司耐受性良好，与安慰剂相比没有显著增加不良事件。早期试验注意到连续给药时胸痛发生率略高，但总体安全性可接受。鉴于aPAP的慢性性质，添加一种具有良性安全性的吸入药物治疗代表了对侵入性治疗的重要进展。
专家评论
吸入莫格莫司的III期试验是aPAP治疗的一个里程碑，通过在严格的安慰剂对照环境中展示了临床上有意义的气体交换和生活质量改善。48周时的持续治疗益处强调了继续治疗以维持肺功能获益的重要性。
尽管DLCO和患者报告的结果有所改善，但活动评分没有显著变化，这突显了完全恢复运动能力的持续挑战，可能是因为合并症或结构性肺部改变。需要进一步研究早期治疗启动、联合方法和反应生物标志物。
吸入莫格莫司指南的纳入可以提供一种非侵入性的药物替代方案，减少医疗负担和程序风险。局限性包括中等样本量，需要更长期的安全性和有效性数据来确认疗效的持久性和安全性。
结论
来自II期和III期试验的新兴证据牢固地确立了吸入莫格莫司作为自身免疫性肺泡蛋白沉积症的有效和安全治疗选择。通过增强肺部GM-CSF信号传导，这种疗法改善了肺泡巨噬细胞的功能，增强了气体交换，并提高了健康相关生活质量。这些进展为以前选择有限的罕见病带来了新的希望，并应指导临床实践指南的更新。
参考文献
- Schwartz DA, 等. 吸入莫格莫司治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症的III期试验. N Engl J Med. 2024; DOI:10.1056/NEJMoa2410542.
- Tazawa R, 等. 吸入莫格莫司治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635–1644. PMID: 32897035.
- Tazawa R, 等. 吸入GM-CSF治疗肺泡蛋白沉积症. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):923–932. PMID: 31483963.
