亮点
- Mavacamten显著减少了严重症状性梗阻性HCM患者对长期间隔减容治疗的需求。
- 在128周时，80.5%的患者纽约心脏协会（NYHA）功能状态至少提高一个级别；近一半的患者至少提高了两个级别。
- 该治疗显示出持续降低左心室流出道梯度的效果，并具有良好的总体耐受性。
- 约90%的患者继续接受长期mavacamten治疗，表明依从性良好且安全性可控。
研究背景
肥厚型心肌病（HCM）是一种遗传介导的心脏疾病，特征为左心室肥厚，常伴有左心室流出道（LVOT）梗阻。梗阻性HCM因呼吸困难、胸痛、晕厥和心力衰竭等症状导致显著的发病率。对于对药物治疗无反应的严重症状性患者，常规管理通常涉及通过手术心肌切除术或酒精间隔消融进行侵入性间隔减容治疗（SRT）。
尽管取得了进展，许多患者仍存在症状且选择有限，SRT虽然有效，但存在程序风险且并非普遍可用。Mavacamten是一种新型的心肌肌球蛋白抑制剂，针对梗阻性HCM的潜在高收缩性，并已显示出减少LVOT梯度和改善症状的潜力。VALOR-HCM试验最初表明，mavacamten减少了短期内对SRT的需求，但需要评估更长期的有效性和安全性。
研究设计
VALOR-HCM（NCT04349072）是一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心试验，在19个美国站点进行，包括因SRT转诊的成年症状性梗阻性HCM患者。招募时间为2020年7月至2021年10月。
最初随机分配至mavacamten组的患者接受长达128周的药物治疗；而随机分配至安慰剂组的患者在第16周转换为mavacamten，总暴露时间为112周。剂量调整基于超声心动图评估的LVOT梯度和左心室射血分数（LVEF）。主要复合终点是在128周时根据指南标准接受SRT或仍符合SRT条件的患者比例。
关键发现
到第128周，只有15.7%（17/108）的患者达到复合终点。这包括7名接受SRT的患者、1名仍符合条件的患者和9名无法评估SRT状态的患者。这表明大多数患者避免了侵入性手术。
症状改善显著：80.5%（87/108）的患者NYHA功能状态至少提高一个级别，48.1%（52/108）的患者提高两个或更多级别，表明日常活动和生活质量有显著提升。
Mavacamten持续降低了静息LVOT梯度，平均降低38.2 mm Hg，Valsalva操作梯度降低59.4 mm Hg，强调了持续的血流动力学益处。
关于安全性，13.8%（15/108）的患者LVEF低于50%，包括2名LVEF严重降低（≤30%）的患者和1例在研究期间报告的死亡。值得注意的是，80%的LVEF降低的患者在医疗监督下继续使用mavacamten。新发房颤发生在10.2%的患者中，发生率为每100患者年4.55例，与HCM的自然史一致。
重要的是，88%的参与者在试验完成后过渡到商业mavacamten，表明长期门诊治疗的可接受性和可行性。
专家评论
VALOR-HCM研究扩展了支持mavacamten作为严重症状性梗阻性HCM患者有效长期治疗的关键证据，可能改变治疗范式。通过针对高收缩性的分子病因，mavacamten有助于避免或延迟侵入性干预，并持续改善症状和血流动力学。
然而，鉴于少数患者观察到LVEF降低，仔细的患者选择和监测左室收缩功能至关重要。该试验的优势包括稳健的随机化、延长的随访时间和标准化的剂量滴定，但也突出了某些患者的开放标签扩展和依赖指南标准确定SRT资格的局限性。
未来的研究可能探讨mavacamten在疾病早期的作用、与其他治疗的联合使用及其对长期结果（如死亡率和猝死风险）的影响。
结论
VALOR-HCM证实，mavacamten为严重症状性梗阻性HCM患者提供了一种持续有效的治疗，在2.5年内显著减少了间隔减容手术的需求。该药物的良好疗效、长期依从性和可控的安全性突显了其在改善HCM管理和提高患者生活质量方面的潜力。将mavacamten纳入临床实践应结合全面的超声心动图监测和战略性患者选择，以最大化收益并最小化风险。
参考文献
Desai MY, Wolski K, Owens A, Geske JB, Saberi S, Wang A, Sherrid M, Cremer PC, Lakdawala NK, Tower-Rader A, Fermin D, Naidu SS, Smedira NG, Schaff H, Gong Z, Mudarris L, Lampl K, Sehnert AJ, Nissen SE; VALOR-HCM Investigators. Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 128 Results From VALOR-HCM. Circulation. 2025 May 13;151(19):1378-1390. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072445 IF: 38.6 Q1 . Epub 2024 Nov 18. Erratum in: Circulation. 2025 May 13;151(19):e1001. doi: 10.1161/CIR.0000000000001339 IF: 38.6 Q1 . PMID: 39556124 IF: 38.6 Q1 ; PMCID: PMC12063683 IF: 38.6 Q1 .
