亮点
- 阿托伐他汀在胆固醇轻度升高的高血压患者中的应用，在20年内持续降低非致命性心肌梗死和致命性冠心病事件的发生率。
- 长期随访显示，心血管死亡率降低了14%，总冠脉事件显著减少，强调了他汀类药物的长期效应超越了试验期。
- 试验结束后，原治疗组之间的血脂谱趋于平衡，但早期低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低与长期心血管结局改善密切相关。
- 研究结果强化了在高危人群中早期启动他汀类药物以预防致命性和非致命性心血管结局的临床益处。
研究背景和疾病负担
心血管（CV）疾病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是驱动动脉粥样硬化和心血管事件（如心肌梗死、卒中和冠心病）的主要可改变危险因素。他汀类药物是推荐用于降低心血管风险的主要降脂疗法。尽管有强有力的临床试验证据表明他汀类药物在相对较短的治疗期内有效，但关于其长期效益和试验结束后的“遗留效应”仍存在疑问。
英国-斯堪的纳维亚心脏结果试验（ASCOT）旨在评估阿托伐他汀在胆固醇水平控制良好（<6.5 mmol/L）的高血压患者中的效果。先前的报告表明，阿托伐他汀在中位3.3年的干预期内以及随后16年的随访中减少了心血管死亡率和事件。ASCOT-Legacy研究将这一观察扩展至20年，探讨对致命性和非致命性心血管结局的长期益处，从而填补了心血管疾病一级预防的重要知识空白。
研究设计
这项延长随访队列研究包括4605名基线总胆固醇<6.5 mmol/L的英国高血压参与者。参与者被随机分配接受每日10 mg阿托伐他汀（n=2317）或安慰剂（n=2288），中位治疗期为3.3年。试验盲法阶段结束后，所有参与者均有机会接受阿托伐他汀治疗，反映了当代临床实践。
在试验结束时、试验后2年对整个队列及约9年后对部分子群进行了血脂谱测量。主要终点包括非致命性心肌梗死、冠心病死亡、心力衰竭、卒中和总心血管事件。应用Cox比例风险模型估计这些结局在长达21年（四分位距9.1-19.3年）内的风险比（HRs）。
关键发现
分配至阿托伐他汀组的参与者在几个关键心血管结局方面表现出显著的长期减少。非致命性心肌梗死和致命性冠心病事件的风险比为0.81（95% CI 0.69至0.94，p=0.006），代表20年内风险降低19%。同样，总冠脉事件减少了12%（HR 0.88；95% CI 0.80至0.98，p=0.017），心血管死亡率降低了14%（HR 0.86；95% CI 0.74至0.99，p=0.048）。
值得注意的是，在主要分析中未观察到心力衰竭、卒中、总心血管事件或全因死亡率的显著减少。然而，对3年平均LDL-C水平的详细探索显示，LDL-C水平与广泛的长期心血管结局之间存在显著关系：
– 每降低1 mmol/L LDL-C，非致命性心肌梗死和致命性冠心病的风险显著降低（HR 0.69，p<0.001），总冠脉事件（HR 0.70，p<0.001），非致命性和致命性心力衰竭（HR 0.68，p<0.001），卒中（HR 0.74，p=0.006），总心血管事件和手术（HR 0.74，p<0.001），心血管死亡率（HR 0.66，p<0.001）和全因死亡率（HR 0.81，p<0.001）。
试验结束后两年，约三分之二的原始两组参与者正在服用阿托伐他汀，且在试验后2年和9年，原随机分配组之间的血脂谱相当，表明广泛采用阿托伐他汀影响了观察到的长期结局。
这些发现清楚地表明，早期使用阿托伐他汀降低LDL-C具有持久的保护作用，可防止致命性和非致命性冠脉事件，持续时间超过原干预期20年。
专家评论
ASCOT-Legacy 20年随访提供了令人信服的证据，证明了他汀类药物的遗留效应，证实了早期启动降脂治疗可以带来可测量的终生心血管益处。这与WOSCOPS和HOPE-3试验等先前的研究一致，强调LDL-C是动脉粥样硬化进展的因果和可改变因素。
尽管他汀类药物治疗并未显著减少该队列的心力衰竭或卒中发生率，但LDL-C水平与广泛心血管结局之间的强烈关联支持了长期LDL-C控制减轻斑块不稳定性及缺血事件的机制合理性。主要分析中未观察到全因死亡率的益处可能反映了竞争风险或需要更长时间的随访。
局限性包括试验后交叉，可能稀释了组间差异，以及英国高血压人群的普遍性可能限制了对其他种族或风险特征的推广。尽管如此，大样本量、随访时间长以及终点裁决的严格性增强了对研究结果的信心。
当前指南越来越强调在心血管风险升高的个体中早期和持续使用他汀类药物，无论其基线胆固醇水平如何。ASCOT-Legacy数据支持这一策略，倡导积极的血脂管理以利用长期的死亡率和发病率减少。
结论
ASCOT-Legacy研究明确表明，早期在胆固醇轻度升高的高血压患者中使用阿托伐他汀治疗，在20年的范围内显著持续减少关键心血管事件和死亡率。这些发现突显了他汀类药物的强大遗留效应，并强化了早期启动和维持降脂治疗以预防心血管疾病和死亡的重要性。
未来的研究应探索针对不同人群的个性化方法，以最大化他汀类药物的益处，并确定超越传统动脉粥样硬化终点的策略。临床医生应将这些见解整合到心血管风险管理范式中，以优化患者的长期结局。
参考文献
Sever PS, Rostamian S, Whiteley W, Ariti C, Godec T, Gupta A, Mackay J, Whitehouse A, Poulter NR; ASCOT Investigators; ASCOT investigators. Long-term benefits of atorvastatin on the incidence of cardiovascular events: the ASCOT-Legacy 20-year follow-up. Heart. 2025 Jul 28;111(16):769-775. doi: 10.1136/heartjnl-2024-325104 IF: 4.4 Q1 . PMID: 40139683 IF: 4.4 Q1 ; PMCID: PMC12322408 IF: 4.4 Q1 .
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681.
