亮点
HOPE随机临床试验（JAMA，2025年8月7日）评估了在症状出现后4.5至24小时内，对CT灌注成像显示可挽救脑组织且无计划行血管内取栓的急性缺血性卒中患者使用静脉注射阿替普酶的效果。主要结局（90天mRS 0-1）支持阿替普酶组（40.3% vs 26.3%；调整后的RR 1.52，95% CI 1.14-2.02；p=0.004）。症状性颅内出血（sICH）在阿替普酶组更高（3.8% vs 0.5%），但90天死亡率相同（10.8% vs 10.8%）。
研究背景和疾病负担
急性缺血性卒中约占所有卒中的80%。快速再灌注仍然是保护缺血半暗带和改善功能结局的关键。静脉溶栓使用阿替普酶确立了从症状出现后4.5小时内的标准治疗窗口，而机械取栓（MT）在使用灌注或不匹配成像选择的患者中，在24小时内证明有效（DAWN、DEFUSE 3）。然而，许多患者到达医院时已超过4.5小时，且许多医院（尤其是非综合性卒中中心）无法提供取栓。将安全有效的药物再灌注扩展到更晚的影像选择窗口，可以显著增加实现有意义恢复的患者数量。
研究设计
HOPE是一项在中国26家卒中中心进行的多中心随机对照试验，共纳入372名符合以下关键标准的成人急性缺血性卒中患者：卒中前改良Rankin量表（mRS）1.2），无计划行血管内取栓。患者以1:1的比例随机分配至：
– 阿替普酶组（n=186）：根据标准剂量静脉注射阿替普酶0.9 mg/kg（最大90 mg）；24小时后，按照标准的卒中后护理，包括抗血小板治疗。
– 标准治疗组（n=186）：标准抗血小板和支持治疗，不进行溶栓。
预先指定的主要疗效结局是90天功能独立（mRS 0-1）。次要结局包括整体mRS分布的变化、中位mRS和其他功能终点。安全性结局包括症状性颅内出血（sICH）和90天死亡率。该试验允许使用不同的CT灌注后处理软件，约36.6%的入组患者有远端（非大血管）闭塞。
主要发现
主要疗效结局
– 90天功能独立（mRS 0-1）：阿替普酶组40.3%（75/186）vs 标准治疗组26.3%（49/186）。
– 绝对差异：13.98%（95% CI 4.50%-23.45%）。
– 调整后的效应：风险比（RR）1.52（95% CI 1.14-2.02），p=0.004，调整因素包括年龄、基线NIHSS评分和发病至随机化时间。
次要和总体结局
– 整体mRS分布支持阿替普酶：中位mRS 2 vs 3（阿替普酶 vs 标准），表明整个量表的功能结局有所改善。
– 次要终点（如mRS 0-2）与主要结果方向一致（具体表格见发表论文）。
安全性
– 症状性颅内出血：阿替普酶组3.8% vs 标准组0.5%。调整后，sICH的风险比为7.34（p=0.01）。
– 90天死亡率：两组相同（10.8% vs 10.8%；调整后的RR 0.91，p=0.76）。
效应大小的解释
– 90天功能独立的绝对增加（约14%）具有临床意义，并与其他急性卒中干预措施相当，适用于适当选择的患者。
– sICH率的增加是一个真正的安全权衡；然而，缺乏额外的死亡率表明，许多sICH事件是非致命的，或者功能益处抵消了群体水平上的死亡风险。
亚组和普遍性说明
– HOPE不限制仅纳入大血管闭塞（LVO）患者；远端闭塞占队列的36.6%。这相对于仅关注LVO的试验扩大了潜在适用性。
– 允许使用多种CT灌注软件包提高了不同系统使用不同后处理工具的外部有效性。
– 该试验排除了计划行机械取栓的患者；因此，结果不应外推至适合立即血管内治疗的患者。
专家评论和背景介绍
HOPE如何适应先前证据
– 以往试验表明，影像引导选择可以将再灌注疗法扩展到早期时间窗之外：DAWN和DEFUSE 3在使用不匹配/灌注范式选择的患者中，证明了24小时内取栓的有效性，而WAKE-UP则证明了不明原因卒中的MRI引导溶栓。HOPE将类似原则应用于未计划行取栓的患者，应用全身阿替普酶。
临床意义
– 对于症状出现后4.5至24小时内就诊且CT灌注成像显示核心小、半暗带大的患者，静脉注射阿替普酶可能在统计学和临床上显著提高功能独立。
– 该试验解决了重要的实际空白：许多中心和地区由于物流或资源问题无法进行取栓；HOPE表明，通过灌注成像，即使在传统4.5小时窗口之后，更多患者也可能受益于药物再灌注。
安全性考虑
– 升高的sICH风险要求仔细选择患者、知情同意和严密监测。临床医生应与患者或代理人讨论绝对风险和预期益处。
局限性和不确定性
– 试验人群完全来自中国；尽管多中心且允许使用各种灌注软件，地理和种族因素可能影响普遍性。
– 摘要未说明盲法；如果试验为开放标签，则功能评分终点的结果评估盲法对于减少偏倚很重要。
– 计划行取栓的患者被排除在外；因此，HOPE不涉及可能转诊进行EVT的大血管闭塞患者的联合或序贯治疗问题。
– 主要论文未报告90天以上的长期结局、生活质量指标和成本效益，这些将是未来评估的重要内容。
下一步研究
– 在不同人群和医疗系统背景下进行独立复制。
– 检验阿替普酶在远离取栓中心且可能成为后续转诊候选者的影像选择患者中的应用，或明确比较阿替普酶与紧急转诊取栓在中间设置中的效果。
– 优化影像阈值（核心和不匹配标准）并探索生物标志物以细化sICH风险。
临床医生实用指导
– 对于最后已知良好时间为24小时内且卒中前状态良好（mRS 1.2且未计划或可行取栓，与患者/代理人讨论HOPE数据：潜在的独立性改善（绝对获益约14%）与增加的sICH风险之间的平衡。
– 保持严格的溶栓后监测和卒中单元护理。尽可能将患者纳入注册研究，以贡献上市后/真实世界证据。
结论
HOPE试验提供了高质量的随机证据，表明在无计划行取栓的CT灌注选择患者中，4.5至24小时内静脉注射阿替普酶可改善90天功能独立。这种获益伴随着症状性颅内出血风险的增加，但在试验中并未增加90天死亡率。这些结果支持在无法进行取栓的情况下，基于影像和生理学扩展溶栓资格，同时强调了仔细选择患者、共同决策以及进一步研究以确认普遍性和细化选择标准的重要性。
参考文献
Zhou Y, He Y, Campbell BCV, et al. Alteplase for Acute Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours: The HOPE Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online August 07, 2025. doi:10.1001/jama.2025.12063
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Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N Engl J Med. 2018;378:708–718. (DEFUSE 3 trial)
Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med. 2018;379:611–622. (WAKE-UP trial)
Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49:e46–e99.
ClinicalTrials.gov. 24 Hours Treatment with Alteplase in Patients with Ischemic Stroke. NCT04879615. Accessed July 13, 2025.
