亮点
- TWILIGHT后续分析（n = 7,119）根据预定义的高危注册标准对患者进行分类，并评估了随机化后1年内出血（BARC 2/3/5）和缺血（死亡、心肌梗死、卒中）的结果。
- 缺血事件随着高危标准数量的增加而逐步增加；出血事件则没有。
- 替格瑞洛单药治疗（在3个月双联抗血小板治疗后）与替格瑞洛加阿司匹林相比，在所有风险负担分层中一致减少了BARC 2/3/5出血，且没有显著增加缺血事件（风险组间无显著交互作用）。
研究背景和疾病负担
接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者通常会接受双联抗血小板治疗（DAPT），以减少支架和手术相关的缺血事件，但长期使用阿司匹林加上强效P2Y12抑制剂会增加出血风险。重大出血与发病率、死亡率和住院时间延长独立相关；相反，缺血事件（心肌梗死、卒中、心血管死亡）仍然是PCI后长期不良结局的主要驱动因素。因此，寻找减少出血而不损害缺血保护的策略是当代介入心脏病学的重要未满足需求。
TWILIGHT随机策略（在PCI后3个月无缺血和出血事件的患者中进行随机化）测试了停止阿司匹林并继续单独使用替格瑞洛是否能达到这种平衡。本项后续分析（Steg等，Am Heart J. 2025）探讨了预定义的高危注册标准——包括临床和血管造影特征——如何映射到结果，以及替格瑞洛单药治疗的相对获益是否在各风险负担分层中保持一致。
研究设计
这是对TWILIGHT随机试验队列（ClinicalTrials.gov NCT02270242）的后续分析，包括7,119名在PCI后3个月无事件且被随机分配至替格瑞洛单药治疗或替格瑞洛加阿司匹林的患者。分析根据入组时高危标准的数量（≤3、4、5或≥6个标准）对参与者进行了分类。高危特征包括临床项目（例如，肌钙蛋白阳性的急性冠脉综合征[ACS]、动脉粥样硬化性疾病）和血管造影/手术项目（例如，多支病变[MVD]、左主干或近端前降支病变、总植入支架长度>30毫米）。
主要终点：随机化后1年内出血学术研究联盟（BARC）类型2、3或5出血。
关键次要终点：1年内死亡、心肌梗死（MI）或卒中的复合终点。
统计方法：估计了各风险分层和治疗组的事件发生率和风险比（HR）及其95%置信区间（CI）；交互作用检验评估了替格瑞洛单药治疗与替格瑞洛加阿司匹林的效果是否因高危标准数量的不同而异。
主要发现
人口和高危特征的分布
- 总分析人数：7,119名患者。按高危特征数量分布：≤3个标准，21.5%；4个标准，32.7%；5个标准，27.4%；≥6个标准，18.4%。
- 肌钙蛋白阳性的ACS是最常见的临床标准（64.9%）。
- 多支病变是最常见的血管造影标准（66.5%）。
- 最常见的标准组合（交集）包括肌钙蛋白阳性的ACS、动脉粥样硬化性疾病、多支病变、左主干或近端前降支病变、总支架长度>30毫米。
高危特征数量与结果的关系
- 缺血风险（死亡/MI/卒中的复合终点）随着高危注册标准数量的增加而逐步增加。这表明预定义的标准成功地丰富了缺血风险。
- 出血风险（BARC 2/3/5）并未随着高危标准数量的增加而表现出相同的逐步增加，表明所选的高危特征在这组患者中更预测血栓事件而非出血。
按风险分层的治疗比较（随机化后1年的结果）
出血（BARC 2/3/5）：替格瑞洛单药治疗 vs 替格瑞洛+阿司匹林
- ≤3个RF：3.5% vs 5.8% — HR 0.59（95% CI 0.38–0.93）。
- 4个RF：3.7% vs 6.4% — HR 0.57（95% CI 0.37–0.86）。
- 5个RF：3.8% vs 8.6% — HR 0.44（95% CI 0.29–0.66）。
- ≥6个RF：5.3% vs 7.9% — HR 0.65（95% CI 0.44–0.96）。
- 交互作用p值 = 0.56，表明出血获益在各风险组间无统计学显著异质性。
缺血复合终点（死亡/MI/卒中）：替格瑞洛单药治疗 vs 替格瑞洛+阿司匹林
- ≤3个RF：1.6% vs 2.1% — HR 0.75（95% CI 0.38–1.50）。
- 4个RF：3.5% vs 2.2% — HR 1.58（95% CI 0.91–2.75）。
- 5个RF：4.1% vs 5.0% — HR 0.80（95% CI 0.51–1.24）。
- ≥6个RF：6.7% vs 6.9% — HR 0.98（95% CI 0.67–1.43）。
- 交互作用p值 = 0.22，表明各风险组间的缺血结果无统计学显著异质性。
效应量的解释和临床意义
- 替格瑞洛单药治疗在各风险分层中将临床上重要的出血减少了约35–56%（HR范围约为0.44–0.65），点估计值一致支持单药治疗。
- 在各风险组中，停用阿司匹林并没有一致或统计学显著的缺血事件增加信号；点估计值不同但置信区间重叠，交互作用检验不显著。
- 在出血率较高的组中，绝对出血减少的幅度更大；然而，该队列的整体出血率相对较低，可能反映了选择的是3个月无事件的患者。
安全性和次要观察
- 在预定义的高危负担组内，减少出血与增加缺血之间没有明显的权衡。
- 结果表明，预定义的高危标准在试验人群中更丰富了缺血风险而不是出血风险。
专家评论及实践意义
临床意义
- 该分析为临床医生在高危患者初始3个月DAPT后考虑停用阿司匹林提供了有用的细节。在各风险负担分层中，替格瑞洛单药治疗一致减少出血且保持缺血安全性，支持其作为该选择人群的可行降级策略。
局限性和注意事项
- 事后性质：按高危标准数量的亚组分析具有探索性和假设生成性；试验并未前瞻性地为报告的所有亚组比较提供足够的统计功效。
- 选择偏倚：只有在PCI后3个月无事件的患者被随机化；结果不适用于早期PCI并发症或早期缺血/出血事件的患者。
- 普适性：所有随机化的患者均接受了替格瑞洛作为P2Y12抑制剂；结果可能不直接适用于氯吡格雷或普拉格雷单药治疗策略，或具有不同出血/缺血风险特征的人群。
- 未测量的混杂因素：尽管预定义的标准是全面的，但其他变量（如虚弱、联合抗凝、胃肠道风险因素）可能会修改出血和缺血风险。
当前证据的背景
- 早期停用阿司匹林以减少出血同时继续使用强效P2Y12抑制剂的概念反映了越来越多的工作，评估PCI后的抗血小板降级策略。此分析通过展示预定义的高危特征招募了一个缺血风险分级的人群，但替格瑞洛单药治疗的出血获益和缺血中性在该梯度上保持不变——在3个月选择的限制内。
对临床医生的实际建议
- 对于类似于TWILIGHT试验人群的患者（按入组标准高危且在PCI后3个月无事件），停用阿司匹林并继续使用替格瑞洛可以考虑减少出血风险而不显著增加缺血风险。决策应个体化，考虑到患者的合并症、出血倾向、联合治疗（如口服抗凝药物）和患者偏好。
结论
TWILIGHT试验的这项事后分析表明，试验的预定义高危注册标准与缺血风险的相关性更强，而在PCI后3个月开始的替格瑞洛单药治疗在所有风险特征负担增加的分层中一致减少了临床上重要的出血，而没有统计学显著的缺血事件增加。这些发现支持替格瑞洛单药治疗作为适当选择的、3个月无事件患者的降级选项——但临床医生必须认识到队列的选择限制，并仅将结果应用于类似患者。
参考文献
- Steg PG, Nicolas J, Baber U, Sartori S, Zhang Z, Feng Y, Angiolillo DJ, Briguori C, Cohen DJ, Collier T, Dangas G, Dudek D, Escaned J, Gibson CM, Han YL, Huber K, Kastrati A, Kaul U, Marx SO, Kornowski R, Kunadian V, Vogel B, Oliva A, Mehta SR, Moliterno D, Sardella G, Krucoff M, Shlofmitz RA, Sharma S, Pocock S, Mehran R. 在大型随机临床试验中表征高危注册标准及其对临床结果的影响：来自TWILIGHT试验的见解。Am Heart J. 2025 Aug;286:97-107. doi: 10.1016/j.ahj.2025.01.016 IF: 3.5 Q2 . Epub 2025 Jan 30. PMID: 39889917 IF: 3.5 Q2 .
- TWILIGHT ClinicalTrials.gov 注册：NCT02270242。
