ハイライト
- ロルンドロスタットは、プラセボと比較して、制御不能かつ治療抵抗性高血圧の成人患者において有意な血圧低下を達成しました。
- 薬物の安全性プロファイルは一般的に良好で、治療関連有害事象は主に軽度または中等度でした。
- ロルンドロスタットは、治療抵抗性高血圧の主要メカニズムである異常なアルドステロン合成を標的とする新しい治療クラスを代表します。
- この大規模な多国間フェーズ3試験は、ロルンドロスタットが標準的な降圧剤との併用療法として使用される際の堅固な証拠を提供しています。
研究背景と疾患負担
高血圧は世界中で心血管疾患の死亡率と障害率の主な原因であり、12億人以上の成人に影響を与え、脳卒中、心筋梗塞、慢性腎臓病に大きく寄与しています。多くの降圧薬が利用可能であるにもかかわらず、患者の約10-20％が制御不能な血圧（BP）を持っています。特に懸念されるのは、利尿薬を含む3つ以上の降圧薬を最適用量で使用しても目標値以下のBPが維持できない治療抵抗性高血圧の患者です。アルドステロン生産の異常調整は、この集団における中心的なメカニズムとして認識されており、ナトリウム保持、血管炎症、線維化を引き起こしています。アルドステロン合成を標的とする新しい薬理学的戦略は、重要な未充足のニーズに対処する可能性があります。
研究デザイン
Launch-HTN試験は、2023年11月から2024年9月まで13カ国の159施設で実施された多施設、フェーズ3、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験でした。対象となる成人（n=1,083）は、2～5つの降圧薬を使用しているにもかかわらず収縮期BPが130 mm Hg以上である制御不能高血圧患者で、治療抵抗性高血圧患者の大部分が含まれていました。参加者は1:2:1の比率で3つのアームのいずれかに無作為に割り付けられました：
- 6週間50 mg/日のロルンドロスタット、その後、規定基準を満たした場合は6週間100 mg/日に増量（n=270）；
- 12週間50 mg/日のロルンドロスタット（n=541）；
- 12週間の毎日のプラセボ（n=272）。
増量基準には、持続的な収縮期BP 130 mm Hg以上、カリウム 4.8 mmol/L以下、ナトリウム 135 mmol/L以上、eGFR 45 mL/min/1.73 m²以上かつ25%未満の低下が含まれます。主要評価項目は、50 mgロルンドロスタット群とプラセボ群の6週間時点でのオフィス収縮期BPの変化でした。重要な副次評価項目には、特定の有害事象（高カリウム血症、低ナトリウム血症、腎機能低下）、全体的な安全性、治療中止が含まれました。
主要な知見
ベースライン特性は、平均年齢61.6歳、女性46.9%、黒人またはアフリカ系アメリカ人28.7%、白人67.7%、肥満（BMI 30以上）63.3%という高リスクで多様な集団を反映していました。無作為化時に、2つの降圧薬を使用していた患者は39.9%、3つ以上の降圧薬を使用していた患者は60.1%でした。
50 mgロルンドロスタット群（n=808）のプールデータでは、6週間時点でのオフィス収縮期BPの最小二乗平均低下は-16.9 mm Hg（95% CI, -19.0 to -14.9）で、プラセボ群は-7.9 mm Hg（95% CI, -11.5 to -4.2）でした。これは統計的にも臨床的にも有意差があり、-9.1 mm Hg（95% CI, -13.3 to -4.9; P<.001）の差を示しました。この効果の大きさは、多剤併用療法を受けているにもかかわらず持続的な高血圧を有する試験集団において注目すべきものです。
特定の有害事象はロルンドロスタット群でより頻繁に見られました。具体的には、高カリウム血症、低ナトリウム血症、腎機能低下により治療中止となった割合は低く、高カリウム血症と低ナトリウム血症は0.37%、腎機能イベントは用量によって0-0.56%でした。全体として、49.9%の参加者が治療関連有害事象を経験し、主に軽度または中等度でした。
詳細な内訳：
- 低ナトリウム血症、高カリウム血症、eGFR低下はロルンドロスタット群でより頻繁に見られましたが、各グループで1-3人のみが中止となりました。
- 深刻な有害腎機能または電解質障害に関する新たな安全性シグナルは現れませんでした。
- ほとんどの有害事象は管理可能であり、撤回の必要はありませんでした。
これらの知見は、難治性高血圧に対するロルンドロスタットの有効性と耐容性を支持しています。
専門家のコメント
Launch-HTN試験は、ロルンドロスタットが制御不能かつ治療抵抗性高血圧患者にとって効果的で一般的に安全な治療選択肢であることを確立しています。観察された血圧低下は、現在利用可能なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRAs）と同等か優れており、異なるメカニズム（アルドステロン合成酵素の直接阻害）と潜在的に少ないオフターゲットホルモン障害を特徴としています。これは、MRAsに耐えられない患者や持続的なアルドステロン駆動型高血圧の患者にとって特に重要です。
ただし、安全性プロファイルは許容範囲内ですが、高カリウム血症や低ナトリウム血症の増加率に注意が必要です。特に腎機能が低下している人口や基準電解質異常がある人口では、定期的な検査室モニタリングが不可欠です。広範な国際的、多民族的な患者代表性は、知見の汎用性を強化しますが、実世界の有効性と長期的な結果はまだ確立されていません。
メカニズム的には、ロルンドロスタットによるアルドステロン合成の直接抑制は、心臓と腎臓の再構築に有益な影響を与える可能性がありますが、これらの評価項目は本試験では扱われておらず、今後の研究が必要です。
結論
Launch-HTNフェーズ3試験の結果、ロルンドロスタットは、制御不能かつ治療抵抗性高血圧の患者にとって新しい、効果的で一般的に安全な選択肢を提供します。既存の降圧剤との併用により、有意な追加的な血圧低下と管理可能な安全性プロファイルが得られました。これらの知見は、臨床実践ガイドラインへの影響をもたらし、多剤併用療法を受けているにもかかわらず持続的な高血圧を有する患者の主要なギャップに対処する可能性があります。長期的な結果、費用対効果、他のアルドステロン標的薬剤との比較有効性を評価するためのさらなる研究が必要です。
参考文献
1. Saxena M, Laffin L, Borghi C, Fernandez Fernandez B, Ghali JK, Kopjar B, Polu K, Roger SD, Slingsby BT, Strutz F, Vogt L, Weir MR, Rodman D; Launch-HTN Investigators. Lorundrostat in Participants With Uncontrolled Hypertension and Treatment-Resistant Hypertension: The Launch-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Aug 5;334(5):409-418. doi: 10.1001/jama.2025.9413. PMID: 40587141; PMCID: PMC12210145.
2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104.
3. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2018;72(5):e53-e90.
