亮点
- 姜黄素选择性地靶向腺瘤和肿瘤中的结直肠癌干细胞样细胞 (CSCs)。
- 机制研究表明，姜黄素结合并抑制关键的 CSC 调节因子 NANOG。
- 体内模型证实，姜黄素延迟肿瘤发生并减少 CSC 人群。
- 姜黄素作为高风险结直肠癌人群的预防疗法具有潜力。
研究背景与疾病负担
结直肠癌 (CRC) 仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，发病率上升和不可持续的成本给医疗系统带来了巨大压力。迫切需要预防策略，尤其是那些可以在人口水平上安全实施的策略。来自饮食的化合物，如姜黄中的姜黄素，因其安全性高和潜在的化学预防特性而受到关注。然而，将有希望的临床前证据转化为临床益处一直具有挑战性，部分原因是这些药物在人体组织和疾病模型中的机制理解有限。
研究设计
Khan 等人 (2025) 的这项转化研究采用多层次方法评估姜黄素对人类结直肠 CSCs 的有效性和机制：
- 患者组织分析：从手术切除中获得 10 个腺瘤、50 个原发性癌症、6 个结直肠肝转移和 45 个正常黏膜样本。使用基于 ALDH 活性、CD133 和 ESA 表达的 FACS 定义 CSCs。
- 离体和体内模型：使用来自人类组织的球体培养和 NOD/SCID 小鼠的患者来源异种移植 (PDX) 模型评估姜黄素对 CSC 人群和致瘤性的影响。
- 分子机制研究：使用 Western blot、FACS 和基因表达分析在工程化的 CRC 细胞系和原代组织中研究姜黄素与关键干细胞调节蛋白 NANOG 的相互作用。
主要发现
1. 腺瘤中的 CSCs 作为预防目标：
分析显示，腺瘤中 ALDHhigh/CD133− CSCs 的比例最高（11.8%），高于正常组织（4.8%）和癌症（2.9%），表明 CSCs 在结直肠肿瘤发生早期富集，是合理的预防目标。
2. 姜黄素在体内抑制 CSCs 和肿瘤形成：
在 PDX 模型中，姜黄素（脂质体配方，Meriva®）延迟了肿瘤发生（中位数 105 天 vs. 80 天，p < 0.05）并改善了生存率（160 天 vs. 117 天，p < 0.05）。重要的是，姜黄素将 ALDHhigh/ESA+ 和 CD133+/ESA+ CSC 亚群减少了超过 50%，并将 ALDHhigh/CD133+ 减少了 83%。
3. NANOG 作为机制靶点：
NANOG 是一个对干细胞特性至关重要的转录因子，在腺瘤和癌症中过表达，但在正常黏膜中几乎不存在。姜黄素直接结合 NANOG，破坏其 DNA 结合并抑制下游转录活性。NANOG 高表达的组织和细胞系对姜黄素诱导的球体形成抑制更为敏感。
4. 促进 CSCs 分化：
短期姜黄素治疗通过促进分化而非诱导凋亡减少了 NANOG 表达的 CSCs，表现为基因表达向肠上皮谱系转变，远离干细胞特征。这种效应在 72 小时内加剧，并通过基因集富集分析 (GSEA) 得到确认。
5. 选择性和耐药模式：
姜黄素优先靶向 NANOG 过表达的 CRC 细胞。尽管有报道称长期姜黄素暴露可能在一部分 CSC 中诱导自噬生存，但本研究发现在 NANOG 过表达的 HCT116 细胞中，交替日治疗 2 周后未见显著耐药性。
专家评论
这些发现提供了强有力的证据，表明姜黄素通过靶向 CSCs 特别是高表达 NANOG 的 CSCs 扰乱了早期和晚期结直肠肿瘤的发生，NANOG 是一个与不良预后和晚期疾病相关的生物标志物。通过减少被认为是驱动复发、转移和耐药性的干细胞样细胞池，姜黄素作为化学预防剂具有前景，特别是对于有腺瘤或早期异型增生病变的高风险患者。
然而，应承认几个局限性。从临床前模型到人类预防试验的转化仍然具有挑战性，特别是关于姜黄素的生物利用度、配方和最佳剂量。此外，虽然减少 CSCs 和延迟肿瘤发生令人信服，但是否能转化为有意义的临床终点，如减少 CRC 发病率或死亡率，仍有待大规模试验的确认。
结论
这项研究阐明了姜黄素化学预防潜力的关键机制：直接抑制和分化高表达 NANOG 的结直肠 CSCs。这些见解支持在 CRC 预防中评估姜黄素的合理性，特别是在有腺瘤和高 CSC 负担的个体中。未来的研究应集中在优化配方、识别响应患者亚群以及整合如 NANOG 等诊断性生物标志物以进行患者分层和监测。
参考文献
1. Khan S, Karmokar A, Howells L, et al. An old spice with new tricks: Curcumin targets adenoma and colorectal cancer stem-like cells associated with poor survival outcomes. Cancer Lett. 2025 Oct 1;629:217885. doi: 10.1016/j.canlet.2025.217885.
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