亮点
- 原发性高血压是由复杂的肾性和非肾性因素相互作用形成的，包括遗传学、表观遗传学、血管生物学、免疫反应和环境暴露。
- 经典的肾脏中心模型，主要关注钠调节和压力-利钠作用，仍然重要，但不足以解释高血压发病机制的全部范围。
- 需要整合模型以有效预防、诊断和管理不同人群中的高血压。
研究背景和疾病负担
高血压仍然是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要可改变危险因素，影响超过12亿成年人。传统理解集中在肾脏的作用，特别是钠处理和通过压力-利钠机制进行长期血压调节。然而，尽管在肾脏病理生理学方面取得了进展，并且针对肾脏的治疗取得了成功，但仍有一部分高血压病例对标准干预措施无反应。这一观察结果，加上全球患病率的上升和临床表现的异质性，突显了重新审视原发性高血压的起源并探索更全面的病理生理框架的未满足需求。
研究设计
Vogt等（Hypertension. 2025年8月5日）的文章是一篇综合性的批判性综述，综合了流行病学研究、机制研究和遗传分析的证据。作者考察了肾性和非肾性因素在原发性高血压发病机制中的相对贡献，利用单基因和多基因研究、环境和生活方式研究以及血管生物学和免疫学的新见解的数据。该综述没有提供原始的干预或观察试验数据，而是提供了对临床医生和研究人员都相关的最新合成。
关键发现
1. 肾脏范式——依然基础，但不完整
肾脏在血压调节中的核心作用已得到充分证实，特别是通过钠排泄和压力-利钠关系。由于不良的宫内环境或早期新生儿应激导致的肾单位减少与终身高血压风险增加有关。临床和实验证据继续支持钠调节途径的相关性，其紊乱会导致盐敏感性高血压。
2. 遗传和表观遗传复杂性
单基因高血压综合征（如Liddle综合征、可皮质激素纠正的醛固酮增多症）阐明了关键的肾钠转运机制，但仅占少数病例。多基因风险评分，汇总数百个位点，显示许多与高血压相关的变异位于与肾功能直接相关基因之外，涉及血管、神经内分泌和免疫途径。表观遗传修饰——可遗传但可逆的DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达——可以改变内皮细胞表型以响应环境触发因素，为高血压中的基因-环境相互作用提供了合理的机制。
3. 血管和免疫贡献
血管张力调节、微血管稀少（小血管丢失）和动脉硬化越来越被认为是高血压的贡献者和早期标志。氧化应激和低级别炎症加剧的年龄相关动脉硬化可能先于明显的高血压，并影响老年人的血压表型。与先天性和适应性免疫系统的相互作用——特别是T细胞激活和细胞因子信号传导——已被证明可以调节血管和肾功能，进一步复杂化病理生理景观。
4. 外部暴露和生活方式因素
非肾性环境暴露（“外部暴露”），如空气污染、慢性噪声和心理社会应激，已被认为与高血压的发展有关，有时甚至在受孕前通过表观遗传继承。母亲和父亲的健康状况以及围受孕期暴露可以影响后代的血压轨迹。生活方式选择——高钠和酒精摄入、吸烟、缺乏体力活动——会改变交感神经系统活动和血管反应性，独立地增加高血压风险。
5. 整合观点——迈向精准医学
累积证据表明，肾脏中心模型虽然有价值，但不足以预防和管理高血压。一个整合模型，结合肾性、血管、神经内分泌、免疫、遗传和环境因素，是解决高血压复杂、个体化性质所必需的。这种方法对于精准医学至关重要，能够实现风险分层、靶向预防和个人化治疗策略。
专家评论
领先的高血压研究人员越来越多地倡导放弃单一的肾脏中心视角，转而采用整合模型。例如，2023年欧洲高血压学会指南强调需要评估血管、代谢和炎症贡献，而不仅仅是传统的肾性因素。然而，仍存在挑战：遗传和表观遗传发现向临床实践的转化仍在发展中，环境干预在人口层面难以实施。重要的是，高血压表型的异质性要求灵活、个体化的临床路径，而不是一刀切的方法。
结论
原发性高血压是一种复杂的多因素疾病，涉及肾性和非肾性系统之间的动态相互作用。虽然肾脏仍然是我们理解的核心，但整合方法——涵盖遗传学、血管生物学、免疫反应和环境暴露——对于推进预防和管理至关重要。未来的研究应集中于解开这些相互作用，并将机制见解转化为有效的个性化干预措施，以遏制全球高血压流行。
参考文献
1. Vogt L, Cunha V, Dominiczak AF, Grassi G, Rajzer M, Virdis A, Weber T. Is It Time to Abandon the Kidney-Centered View on the Origin of Primary Hypertension? Hypertension. 2025 Aug 5. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.24002 IF: 8.2 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 40762065 .2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104.3. Padmanabhan S, Dominiczak AF. Genomics of hypertension: the road to precision medicine. Nat Rev Cardiol. 2021;18(4):235-250.
