引言：流感疫苗接种的重要性及疫苗类型
流感仍然是一个重要的全球公共卫生威胁，尤其是对65岁及以上老年人和有基础健康问题的人群。疫苗接种是预防流感最有效的方法。然而，使用不同制造工艺生产的疫苗在临床效果上可能存在差异。本文基于一项涉及50岁及以上成人的前瞻性研究，比较了两种常见的灭活流感疫苗：裂解病毒疫苗和亚单位疫苗的临床效果。
背景：了解两种疫苗类型
两种疫苗的制备过程相似——流感病毒在无病原体的鸡蛋中培养，然后用去污剂处理以破坏病毒包膜。关键区别在于后续的纯化步骤。
- 裂解病毒疫苗：经过最小程度的纯化，保留更多的内部病毒蛋白，如核蛋白、聚合酶和基质蛋白。这导致总蛋白含量较高，通常反应性较强（接种后出现轻微的局部或全身反应）。
- 亚单位疫苗：进一步纯化以去除内部核心蛋白，主要保留表面蛋白如血凝素（HA）。这一过程减少了反应性，这是其开发的主要动机之一。
历史上，由于两种疫苗含有相似量的血凝素并产生可比的抗体反应（通过血凝抑制试验测量），它们的保护效果被认为相当。然而，最近的研究表明，仅靠抗体滴度可能无法完全预测保护效果。针对内部病毒蛋白的细胞免疫反应，特别是T细胞反应，在保护流感方面可能发挥关键作用——这可能是疫苗效果差异的潜在解释。
为什么关注老年人？
衰老会削弱免疫系统，降低对疫苗的抗体反应。然而，细胞免疫——尤其是针对内部病毒蛋白的CD8+ T细胞反应——对老年人的病毒清除和减少疾病严重程度仍然重要。由于裂解病毒疫苗保留了更多的内部蛋白，因此假设其能更好地刺激细胞免疫，使其更适合老年群体。然而，直接的临床证据直到现在才有限。
研究设计：头对头比较
为了评估临床效果的差异，研究人员采用了测试阴性病例对照设计，这是一种广泛接受的疫苗效果评估方法。
- 参与者：来自田纳西州纳什维尔的50岁及以上成人，他们在三个流感季节（2008-2009、2010-2011 和 2011-2012）期间因急性呼吸道疾病或不明原因发热就诊。2009-2010 季节因 H1N1 大流行疫苗的晚引入和数据不稳定而被排除。
- 数据收集：记录症状、吸烟状况、疫苗接种史（包括时间、生产商、批号）和基础疾病（如糖尿病、心脏病、免疫抑制）。使用 RT-PCR 进行确认性实验室检测，以识别流感阳性和流感阴性个体。
- 疫苗验证：至少在症状出现前两周确认疫苗接种状态，并通过医疗保健提供者、药店和雇主进行验证，以避免回忆偏倚。
- 分析：使用逻辑回归计算疫苗有效性（VE）为 (1 – 调整后的比值比) × 100%，调整因素包括年龄、性别、种族、吸烟、基础疾病、流感季节和医疗环境。敏感性分析包括对缺失制造商数据的多重插补。
结果：裂解病毒疫苗表现出更优的有效性
在840名参与者中，539人（471名流感阴性对照和68名流感阳性病例）提供了完整数据。
3.1 参与者基本特征
- 流感阳性者更年轻（中位年龄 61.3 岁 vs 65.9 岁，P<0.001），更可能未接种疫苗或接种亚单位疫苗（P<0.001），且更多在急诊科或门诊就诊（P=0.001）。
- 未接种疫苗者中，黑人比例更高（26%）、吸烟者更多（30%）、基础疾病更少（如心血管病 34% vs 接种者 45%-49%），提示疫苗接种行为可能与健康状态相关。
- 接种裂解病毒疫苗者的流感发生率（5.4%）显著低于亚单位疫苗接种者（12%，P=0.025）。
3.2 疫苗有效性对比
- 裂解病毒疫苗：有效性 77.8%（95% 置信区间 58.5%-90.3%），意味着接种后可降低 77.8% 的流感相关就医风险。
- 亚单位疫苗：有效性 44.2%（95% 置信区间 – 11.8%-70.9%），置信区间包含 0，提示其效果可能不显著。
- 效果差异：两种疫苗有效性相差 33.5%（95% 置信区间 6.9%-86.7%），且差异具有统计学意义。
3.3 不同细分群体的效果差异
- 年龄分组：50-64 岁人群中，裂解病毒疫苗有效性 78.7%，亚单位 43.0%；≥65 岁人群中，裂解病毒 74.0%，亚单位 32.1%（亚单位疫苗置信区间包含 0）。
- 流感季节：2008-2009 和 2010-2011 季节中，裂解病毒疫苗有效性分别为 97.5% 和 72.5%，亚单位为 87.1% 和 3.9%（2010-2011 季节亚单位效果接近无意义）。
- 病毒类型：对甲型 H1N1 和乙型流感，裂解病毒疫苗有效性分别为 78.4% 和 89.7%，亚单位为 56.1% 和 19.8%（乙型流感中亚单位效果无显著意义）。
按年龄、流感季节和病毒类型进行的亚组分析证实了裂解病毒疫苗在各组中的优势。值得注意的是，在65岁及以上人群中，裂解病毒疫苗的有效性为 74.0%，而亚单位疫苗为 32.1%。裂解病毒疫苗对 H1N1 和流感 B 病毒也表现出强大的保护效果。
讨论：为什么裂解病毒疫苗表现更好？
裂解病毒疫苗增强的有效性可能源于其能够刺激更强的细胞免疫反应，因为保留了内部病毒蛋白，而这些蛋白在亚单位疫苗中不存在。
研究表明，针对内部蛋白（如核蛋白）的T细胞反应与流感保护相关，尤其是在老年人中。例如，细胞免疫标志物如IFN-γ分泌和颗粒酶B水平比抗体滴度更能预测保护效果。
与之前在欧洲进行的研究（未发现显著的疫苗有效性差异）的不同之处可能与研究人群（住院 vs. 门诊）、使用的疫苗品牌和样本量有关。
其他可能的因素包括神经氨酸酶（NA）含量的差异，这种病毒蛋白参与减少病毒传播和症状严重程度，但不同疫苗之间未标准化。裂解病毒疫苗可能含有更多的NA，从而增强保护效果，特别是在疫苗病毒株匹配不佳的季节。
局限性和未来方向
局限性包括：
- 来自单一地理区域和有限流感季节的数据，可能限制普遍性。
- 主要使用一种亚单位疫苗品牌，可能无法反映所有亚单位疫苗。
- 关注短期临床结果，未评估长期保护或死亡率影响。
未来研究应扩展到更多样化的人群和季节，评估多种疫苗品牌，并调查内部病毒蛋白和细胞免疫在保护中的作用，指导疫苗研发。
对公共卫生和临床实践的影响
对于50岁及以上的成年人，特别是有基础疾病或高龄的患者，裂解病毒流感疫苗（如标准剂量的Fluzone）可能提供更好的保护。然而，无论疫苗类型如何，接种疫苗仍然至关重要，因为个人免疫状态和病毒株匹配会影响有效性。
临床医生应根据患者特征定制疫苗建议，并确保准确的疫苗接种记录，包括生产商和批号信息，以支持持续的研究和疫苗安全性监测。
参考文献
Talbot HK, Nian H, Zhu Y, Chen Q, Williams JV, Griffin MR. Clinical effectiveness of split-virion versus subunit trivalent influenza vaccines in older adults. Clin Infect Dis. 2015 Apr 15;60(8):1170-5. doi: 10.1093/cid/civ019. Epub 2015 Feb 18. PMID: 25697739; PMCID: PMC4447778.
