ハイライト
- KOMET第3相試験は、NF1関連不可手術性プレキソーマ（PNs）を有する成人に対するセルメチニブを評価した最初の国際的な無作為化プラシーボ対照試験です。
- 16サイクル時点で、セルメチニブ群はプラシーボ群（5%）と比較して、有意に高い客観的奏効率（20%）を達成しました。中央値での反応開始時間は3.7ヶ月でした。
- 新たな安全性シグナルは観察されず、有害事象は確立されたセルメチニブのプロファイルと一致しました。
- セルメチニブは痛みの軽減と鎮痛薬使用の減少傾向を示しましたが、すべての副次的エンドポイントが統計的に有意にはなりませんでした。
研究背景と疾患負荷
神経線維腫症1型（NF1）は、世界中で約3,000人に1人が影響を受ける一般的な常染色体優性遺伝性疾患です。プレキソーマ（PNs）は、末梢神経から発生する複雑でしばしば手術不能な良性腫瘍であり、NF1患者の半数以上に影響を及ぼします。これらの腫瘍は、外見異常、痛み、機能障害、生命を脅かす合併症などの重大な病態を引き起こすことがあります。症状があり手術不能なPNsを有する成人に対しては、これまで世界中で承認された薬理学的治療法はありませんでした。この集団における効果的かつ安全な医療治療の未充足ニーズは、高負荷の疾患と限られた手術選択肢を考えると非常に大きいです。
研究デザイン
KOMET試験（ClinicalTrials.gov NCT04924608）は、多施設、国際的な無作為化プラシーボ対照二重盲検第3相試験です。NF1と症状があり手術不能なPNsを有する成人（18歳以上）が1:1の割合で、経口セルメチニブ（25 mg/m² 1日2回）またはプラシーボを28日サイクルで投与されました。放射学的に確認された進行または12サイクル後には、プラシーボ群からのクロスオーバーが許可されました。主要エンドポイントは、16サイクル時点での独立中心評価に基づく部分奏効または完全奏効の確認された客観的奏効率（ORR）でした。重要な副次的エンドポイントには、慢性疼痛強度（基準値≥3）の変化と健康関連生活の質（PlexiQoL）の変化が含まれました。
合計184人の参加者が登録され、145人の成人が無作為化されました（セルメチニブ群 n=71；プラシーボ群 n=74）。
主要な知見
有効性のアウトカム：
- 16サイクル時点で、セルメチニブ群の客観的奏効率は20%（71人中14人；95% CI 11.2–30.9）であり、プラシーボ群の5%（74人中4人；95% CI 1.5–13.3）と比較して有意に高かったです（p=0.011）。
- 反応までの中央値時間は3.7ヶ月であり、早期の腫瘍縮小が示されました。
- 腫瘍容積の減少は16サイクル時点で既に観察され、中央放射線学的評価により確認されました。
痛みと生活の質：
- 基準値の慢性疼痛強度が≥3の参加者において、セルメチニブ群は12サイクル時点でプラシーボ群と比較して疼痛スコアの減少が大きくなりました（最小二乗平均[SE] -2.0 [0.30] vs -1.3 [0.29]）；この差は統計的有意にはなりませんでした（p=0.070）。
- セルメチニブ群では、基準値からの疼痛の臨床的に意味のある改善が観察されました。
- PlexiQoL総スコアの基準値から12サイクル時点での変化は、群間で統計的に有意な差はありませんでした（最小二乗平均差[SE] -0.1 [0.59]；95% CI -1.2 to 1.1）。
安全性：
- セルメチニブの有害事象は、その既知の安全性プロファイルと一致していました。一般的な事象には、皮膚疹、消化器系症状（下痢、吐き気）、クレアチンキナーゼ上昇が含まれました。
- 新たな安全性シグナルや予期せぬ毒性は確認されませんでした。
専門家のコメント
KOMET試験は、これまで承認された治療オプションがなかった成人のNF1関連不可手術性PNsの管理において、重要な進歩を代表しています。これらの腫瘍の難治性と効果的な全身治療の歴史的な欠如を考えると、20%の客観的奏効率は臨床的に意義があります。重要なのは、試験がMEK阻害の成人NF1-PNに対する有効性を確認し、小児集団で確立された以前の証拠を拡大していることです。
疼痛軽減や生活の質などの副次的エンドポイントは好ましい傾向を示しましたが、統計的有意性が欠けていたことは、この多様な疾患における患者中心のアウトカムを測定する複雑さを示しています。それでも、疼痛の改善や鎮痛薬使用の減少は、臨床実践において関連性があると考えられます。
セルメチニブの安全性プロファイルは予測可能であり、管理可能な副作用がサポートされているため、慢性疾患の文脈での使用が可能です。クロスオーバー設計により、倫理的な活性治療へのアクセスが確保されますが、長期的な生活の質や疼痛エンドポイントの群間差が希薄化される可能性があります。
試験の制限点には、慢性疾患に対する二重盲検フォローアップの相対的に短い期間、疼痛評価の主観性、症状があり手術不能なPNsに限定されたことが含まれ、これはより広範なNF1集団への一般化を制限する可能性があります。今後の研究では、長期的なアウトカム、反応の持続性、最適な患者選択が検討されるべきです。
結論
KOMET第3相試験は、成人のNF1と症状があり手術不能なプレキソーマを有する患者に対する初めての効果的な全身治療として、セルメチニブを確立しました。有意な客観的奏効率、迅速な作用発現、管理可能な安全性プロファイルは、その臨床実践への採用を支持しています。継続的な観察と今後の研究により、その長期的な利益と患者中心の影響が明確になるでしょう。
参考文献
Chen AP, Coyne GO, Wolters PL, Martin S, Farschtschi S, Blanco I, Chen Z, Darrigo LG Jr, Eoli M, Whittle JR, Nishida Y, Lamarca R, de la Rosa Rodriguez R, Adeyemi A, Herrero I, Llorente N, Diede SJ, Dombi E, Wolkenstein P; KOMET study investigators. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025 Jun 21;405(10496):2217-2230. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00986-9 IF: 88.5 Q1 .
