ハイライト
オビセトラピブは、経口投与可能なコレステロールエステル転移タンパク質（CETP）阻害薬で、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者の血漿中のアルツハイマー病（AD）バイオマーカーであるリン酸化タウ-217（p-tau217）を有意に低下させます。特に、高リスクのAPOE4アレルを有する患者ではその効果が顕著です。この第3相BROADWAY試験の部分研究は、この脆弱な集団におけるADの新たな予防アプローチを示唆しています。オビセトラピブはまた、p-tau217/Aβ42:40比、グリアフィラメント酸性蛋白（GFAP）、神経フィラメント軽鎖（NfL）などの他のAD関連バイオマーカーも好意的に変化させ、CETP阻害による広範な神経保護効果を示唆しています。
背景：疾患負担と理由
アルツハイマー病は世界中で主要な公衆衛生課題であり、高リスク個体に対する確定的な予防療法は承認されていません。心血管疾患とアルツハイマー病には共通のリスク因子があり、アポリポ蛋白E4（APOE4）ゲノタイプは、ASCVDとADの両方のリスクを増加させる重要な遺伝的要因です。脂質異常症、特に低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の上昇と高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）プロファイルの変化は、両方の疾患の病理生理に寄与します。
最近の進展は、コレステロール代謝がアミロイドβ（Aβ）蓄積、タウリン酸化、酸化ストレス、神経炎症など、すべてアルツハイマー病の特徴的な兆候に影響を与えることを示唆しています。CETP阻害薬は当初、心血管疾患の脂質プロファイル改善のために開発されましたが、HDL-Cを増加させ、HDL機能を改善することでADのリスクを変更する有望な候補となっています。これはアミロイドのクリアランスを向上させ、酸化的脳損傷を軽減する可能性があります。オビセトラピブは強力なCETP阻害薬で、LDL-Cを低下させ、HDL-Cを上昇させることで、ASCVD患者における神経保護への再利用化応用を調査する道を開きました。
研究設計と方法
本部分研究は、BROADWAY試験に組み込まれています。これは、確立されたASCVDまたはヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（HeFH）のある成人のLDL-C低下効果を評価する、世界的な第3相、二重盲検、プラセボ対照の主要試験です。2021年から2024年にかけて、中国、ヨーロッパ、日本、アメリカ合衆国の188施設で実施され、全体で2530人の参加者が登録されました。
このアルツハイマー病バイオマーカー部分研究では、APOEゲノタイプが判明し、基線および12ヶ月後に血漿p-tau217が測定された1535人の参加者が分析されました。参加者は2:1で、10 mgの経口オビセトラピブまたはプラセボを12ヶ月間毎日投与されるように無作為に割り付けられました。血漿ADバイオマーカー—p-tau217、p-tau181、p-tau217/Aβ42:40比、GFAP、NfL—は、基線と試験終了時に高感度単分子配列（SIMOA）アッセイを使用して定量されました。
主要な結果
研究対象群の中央年齢は67歳で、67.0%が男性でした。基線でのp-tau217レベルはAPOEゲノタイプによって著しく異なり、APOE4キャリアでは高いレベルを示し、APOE4/E4個体では最も高い中央p-tau217濃度（0.56 pg/mL）が観察されました。
12ヶ月間で、オビセトラピブ治療はプラセボと比較して血漿p-tau217の上昇を有意に抑制しました。調整後の平均増加率は2.09%対4.94%（P = 0.025）でした。APOEゲノタイプ別に層別化した結果、APOE4キャリアではオビセトラピブが平均p-tau217増加を1.92%に制限し、プラセボでは6.91%の増加が見られました（P = 0.041）。特に、APOE4ホモ接合型（APOE4/E4）では、オビセトラピブによりp-tau217が調整後平均で7.81%減少し、プラセボ群では12.67%の増加が見られ、治療差は有意な–20.48%（P = 0.010）でした。
二次バイオマーカーもこれらの結果を支持しました。オビセトラピブはp-tau217/Aβ42:40比の上昇を有意に制限しました（2.51%対6.55%、P = 0.004）、これはタウリン酸化とアミロイド病変の比率を反映する重要な指標です。APOE4/E4個体では、GFAP（–6.39%対+8.85%、P = 0.006）とNfL（–10.49%対+6.82%、P = 0.020）の有意な減少または上昇の抑制が観察されました。これらはそれぞれ、アストログリア活性化と神経細胞損傷を示す指標です。
相関分析は、試験終了時の血漿オビセトラピブ濃度とバイオマーカー改善との間に強い逆相関（r = –0.64）があることを示しました。これはCETP阻害がメカニズム上のドライバーであることを強調していますが、多面的な効果は除外できません。
専門家のコメント
この先駆的な研究は、経口CETP阻害薬がAD特異的な血漿バイオマーカー、特にp-tau217を変調する最初の臨床的証拠を提示しています。p-tau217は、アルツハイマー病の進行を強く予測する、タウ病理の検証済みマーカーです。特にAPOE4キャリアでは、最大の遺伝的リスクを有し、現時点で効果的な予防治療がないため、これらの結果は特に説得力があります。
メカニズム的な観点からは、HDLの量と質を向上させることで、アミロイドのクリアランス、抗酸化能力、神経炎症の緩和を促進することが、オビセトラピブの効果を説明できると考えられます。GFAPとNfLの減少は、脂質効果以外の下流の神経保護を示唆しています。
しかし、重要な問題が残っています。バイオマーカーの改善は、臨床的な認知エンドポイントの代替物にはなりません。したがって、これらの生物学的変化が具体的な認知的および機能的ベネフィットにどのように翻訳されるかを検証するためには、大規模な専門的なAD予防試験が必要です。さらに、効果の持続性と安全性を評価するために、長期フォローアップが不可欠です。
制限点には、心血管試験人口内の部分研究の性質があり、ASCVD以外の一般化可能性が制限される可能性があります。男性主体の参加者と中央年齢が67歳近いことも、将来の研究における多様な人口統計学的要因の必要性を強調しています。
結論
BROADWAY試験の部分研究は、オビセトラピブが強力なCETP阻害薬であり、基礎となる心血管疾患を持つ患者の複数の血漿ADバイオマーカーの進行を12ヶ月間有意に遅らせることを示す堅固な証拠を提供しています。特に、APOE4キャリア、特にホモ接合型では、p-tau217レベルのプラセボ調整後の20.48%の有意な低下と、アミロイド病変、アストログリア活性化、神経細胞損傷のマーカーの一貫した抑制が観察されました。
これらの結果は、CETP阻害が高リスク集団におけるADの予防のための有望な治療戦略であることを示し、認知機能と疾患進行に焦点を当てたさらなる第3相試験を正当化します。この革新的なアプローチは、心血管疾患と神経変性疾患のリスク軽減を橋渡しする薬理学的介入を提供することにより、重要な未充足ニーズを満たす可能性があります。
資金提供と試験登録
BROADWAY試験およびその部分研究は、オビセトラピブを開発している製薬企業からの資金提供を受けました。アルツハイマー病バイオマーカー部分研究は、事前に指定され、AD関連のアウトカムを評価するために設定されました。
試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05142722。
参考文献
Davidson MH, Szarek M, Scheltens P, Vijverberg E, Hsieh A, Ditmarsch M, Kling D, Curcio D, Nicholls SJ, Ray KK, Cummings JL, Kastelein JJ. 効果 of obicetrapib, a potent cholesteryl ester transfer protein inhibitor, on p-tau217 levels in patients with cardiovascular disease. J Prev Alzheimers Dis. 2025 Oct 17:100394. doi: 10.1016/j.tjpad.2025.100394. Epub ahead of print. PMID: 41109840.
