亮点
- 皮下注射blinatumomab在成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中达到高缓解率（75-79%）。
- 两种剂量方案均表现出可控的安全性，主要毒性与已知的blinatumomab效应一致。
- 250 μg/500 μg皮下注射方案因其平衡的疗效和耐受性被选为推荐的2期剂量。
- 皮下给药在物流和潜在经济方面具有优势，可能推动未来免疫治疗给药的趋势。
临床背景与疾病负担
复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）仍然是一个重要的临床挑战，许多成人在接受标准治疗后预后不佳。双特异性T细胞衔接器（BiTE）blinatumomab的批准标志着一项重大进展，通过重定向T细胞杀伤作用对抗CD19+白血病细胞。然而，传统的静脉（IV）给药需要连续输注，对患者、医疗系统和资源分配造成巨大负担。迫切需要不仅有效而且更适应不同临床环境和患者生活方式的疗法。
研究方法
这项事后分析基于一项多中心、单臂、1/2期试验（NCT04521231），该试验在11个国家的44家医院招募了成人复发或难治性B-ALL患者。符合条件的患者年龄在18岁及以上，骨髓原始细胞至少占5%，且ECOG体能状态评分为2或更低。评估了两种皮下注射blinatumomab方案：初始250 μg剂量（第1周期第1周），随后每周三次500 μg（250 μg/500 μg组），以及更高剂量方案，即500 μg后每周三次1000 μg（500 μg/1000 μg组）。每个周期包括4周治疗和1周休息；患者可接受2-5个周期。主要终点是在前两个周期内完全缓解（CR）或部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率。安全性、反应率和药代动力学在不同剂量组之间进行了描述性分析和比较。
主要发现
在88名患者（250 μg/500 μg组36人，500 μg/1000 μg组52人）中位5个月随访期间，CR/CRh率显著较高：低剂量组为75%（27/36，80%置信区间：60-87%），高剂量组为79%（41/52，80%置信区间：67-86%）。这些发现特别令人印象深刻，因为这是在复发/难治性环境中，而标准挽救方案通常产生较低的反应率。
最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少（22%）、细胞因子释放综合征（CRS，20%）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，17%）。严重不良事件较为常见（总体为80%），但通常可控；重要的是，未发生与治疗相关的死亡。药代动力学数据显示皮下给药呈剂量比例暴露。这些结果支持选择250 μg/500 μg方案作为推荐的2期剂量，因其在安全性和疗效之间具有良好的平衡。
机制见解与生物学合理性
blinatumomab是一种BiTE分子，暂时连接CD3+ T细胞和CD19+ B细胞，触发T细胞活化和靶向细胞毒性。与静脉输注相比，皮下给药可能降低峰值系统浓度，从而减轻急性细胞因子介导的毒性的风险，同时保持足够的暴露量以实现治疗效果。本试验中观察到的药代动力学一致性和剂量比例性进一步支持皮下给药在不损害药理学特性的情况下实现预期免疫调节效应的可能性。
专家评论
专家共识长期强调连续IV blinatumomab的主要局限性——主要是物流复杂性和需要中心静脉通路，这可能排除门诊护理并限制在资源有限环境中的使用。皮下制剂可能是变革性的进步，有助于门诊给药，提高患者的便利性，并可能扩大全球范围内的可及性。正如主要血液学指南所指出的，优化疗效和生活质量是复发/难治性B-ALL护理中越来越重要的支柱。
皮下给药的优势与未来趋势
皮下（SC）给药具有若干潜在优势：
- 患者便利性和生活质量：避免长时间住院和连续IV输注，减少对日常活动的干扰。
- 资源利用：可能实现门诊甚至家庭治疗，降低医院资源消耗和相关成本。
- 安全性：SC给药可以实现更缓慢的系统吸收，可能减轻输注相关反应（如CRS和ICANS）的严重程度或发生率。
- 更广泛的可及性：简化给药促进在社区或资源有限环境中的使用，解决高级疗法可及性的不平等现象。
鉴于这些优势，皮下给药有充分的理由成为不仅限于blinatumomab，还包括其他生物制剂和细胞免疫疗法的广泛趋势，前提是疗效得以维持且安全性不受影响。正在进行的2期研究和未来与IV blinatumomab的对比试验将是定义这一方法临床角色的关键。
争议或局限性
该研究的单臂设计、相对较短的随访时间和较小的样本量限制了对缓解持久性和长期安全性的明确结论。缺乏直接的IV对照组无法进行头对头评估疗效和不良事件特征。此外，尽管试验人群多样，但可能无法全面反映现实世界中的结果，特别是在合并症负担较高的患者或儿科人群中，blinatumomab治疗期间T细胞功能障碍已有报道。需要进一步的研究来阐明SC给药对免疫效应细胞功能和耐药机制的影响。
结论
皮下注射blinatumomab在成人复发/难治性B-ALL中显示出初步的强效活性和可控的安全性，缓解率与历史IV经验相当。皮下给药在物流和潜在经济方面的优势使其成为未来免疫治疗给药的一个有吸引力的趋势。然而，需要更大规模的随机试验来验证这些发现，评估长期结局，并确定SC blinatumomab在B-ALL治疗格局中的最佳位置。
参考文献
Jabbour E, Lussana F, Martínez-Sánchez P, et al. Subcutaneous blinatumomab in adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia: post-hoc safety and activity analysis from a multicentre, single-arm, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2025 Jul;12(7):e529-e541. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00144-9 .
皮下给药分析：优势与未来趋势（英文 & 中文）
英文： Subcutaneous injection of blinatumomab offers significant advantages over intravenous administration, including enhanced patient convenience, potential for outpatient care, and a safety profile that may reduce the incidence of severe infusion-related reactions. As healthcare systems increasingly value patient-centered, resource-efficient therapies, subcutaneous delivery is likely to become a key trend in future immunotherapy protocols, particularly for agents requiring prolonged exposure.
中文： 皮下注射blinatumomab相较于静脉输注具有显著优势，包括提升患者便利性、促进门诊治疗及可能降低严重输注相关反应的发生率。在医疗体系日益重视以患者为中心和资源高效的治疗方式背景下，皮下注射有望成为未来免疫治疗药物给药的重要趋势，尤其适用于需长时间维持药物暴露的生物制剂。
