亮点
- 三种核心脑脊液生物标志物——T-tau、P-tau和Aβ42——对阿尔茨海默病显示出强大的诊断准确性。
- 新兴标志物如脑脊液神经丝轻链（NFL）和血浆T-tau也与阿尔茨海默病显著相关。
- 其他几种脑脊液生物标志物与阿尔茨海默病理学中等程度相关，而血浆Aβ42和Aβ40缺乏显著的诊断价值。
- 建议在临床诊断和研究环境中常规使用核心脑脊液生物标志物。
研究背景
阿尔茨海默病（AD）仍然是全球痴呆症的主要原因，由于其进行性神经退行性病变，给临床、社会和经济带来了巨大的负担。早期和准确的诊断对于适当的管理和未来的治疗干预试验至关重要。从脑脊液（CSF）和血液中获得的生物标志物提供了潜在AD病理学的生物学证据，有助于在明显的认知衰退之前及早发现。几十年来，核心CSF生物标志物——包括淀粉样蛋白β肽42（Aβ42）、总tau蛋白（T-tau）和磷酸化tau（P-tau）——已成为AD研究和诊断的中心。此外，反映神经元损伤、小胶质细胞活化和血脑屏障功能障碍的新兴生物标志物有望提高诊断精度。尽管有许多原始研究，但关于这些标志物在不同队列中的诊断性能的全面定量合成一直缺乏。这项系统回顾和荟萃分析通过评估15种候选生物标志物在CSF和血液中的表现，填补了这一空白，评估了它们在区分AD和对照组以及轻度认知障碍（MCI）亚型方面的效用。
研究设计
这项荟萃分析系统地识别了1984年7月1日至2014年6月30日之间发表的相关研究，通过搜索PubMed和Web of Science数据库。纳入的研究包括患有阿尔茨海默病的队列和适当的对照组，包括认知正常个体和稳定的轻度认知障碍患者。研究了15种生物标志物，根据机制分类如下：
- 神经变性标志物：T-tau、神经丝轻链（NFL）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、Visinin样蛋白1（VLP-1）、心脏型脂肪酸结合蛋白（HFABP）
- 淀粉样前体蛋白（APP）代谢：Aβ42、Aβ40、Aβ38、可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）
- 缠结病理学：磷酸化tau（P-tau）
- 血脑屏障完整性：白蛋白比值
- 小胶质细胞活化：YKL-40、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）
数据提取和质量评估由多位作者使用修改后的QUADAS工具完成。生物标志物的性能分析使用随机效应荟萃分析计算AD组和对照组之间以及由于AD导致的MCI和稳定MCI队列之间的生物标志物浓度比值，随访时间至少为两年。
关键发现
共纳入231篇文章，涉及15,699名AD患者和13,018名对照者。核心CSF生物标志物表现出强大的区分能力：
- T-tau：平均比值2.54（95% CI 2.44–2.64；p<0.0001）
- P-tau：1.88（95% CI 1.79–1.97；p<0.0001）
- Aβ42：0.56（95% CI 0.55–0.58；p<0.0001），表明AD患者的水平降低
这些生物标志物还有效地将由于AD导致的MCI与稳定MCI区分开来：
- CSF Aβ42比值0.67
- P-tau比值1.72
- T-tau比值1.76
除了核心三联体外，其他生物标志物也显示出显著的诊断价值：
- CSF NFL具有较大的效应量（2.35，95% CI 1.90–2.91；p<0.0001），反映了AD中的轴突损伤。
- 血浆T-tau也通过显著的效应（1.95，95% CI 1.12–3.38；p=0.02）区分了AD和对照组，支持了更少侵入性诊断方法的潜力。
- CSF NSE、VLP-1、HFABP和YKL-40的中等效应量（比值范围1.28–1.47），这些标志物与神经元损伤和小胶质细胞反应有关。
- 其他生物标志物，包括血浆Aβ40和Aβ42、白蛋白比值、MCP-1和GFAP，在各组间表现出最小或无显著变化。
总体发现强调了核心CSF生物标志物在AD诊断中的稳定性和一致性，得到了大规模人群和异质队列独立验证的支持。
专家评论
这项全面的荟萃分析巩固了大量证据，支持已建立的核心CSF生物标志物——T-tau、P-tau和Aβ42——作为可靠的AD病理学生物指示器，适用于广泛的临床使用。在痴呆阶段AD和由于AD导致的MCI中的强大诊断性能确认了它们在早期检测和试验中患者分层中的效用。CSF NFL的强烈信号进一步丰富了生物标志物库，提供了一个对神经轴突损伤高度敏感的标志物。血浆T-tau的显著但中等效应量鼓励继续开发基于血液的检测方法，这些方法由于其易获取性和减少的侵入性，可以改变筛查和监测方法。
对于NSE和YKL-40等标志物的中等关联突显了包含反映神经元损伤和神经炎症的生物标志物的附加价值。然而，检测方法的变异性以及一些新兴标志物的纵向数据有限限制了立即临床应用的热情。此外，血浆淀粉样蛋白肽的表现不佳，可能反映了周围代谢和清除对其诊断特异性的影响。
研究的优势包括严格的纳入标准、广泛的生物标志物覆盖范围和复杂的荟萃分析方法，产生了具有临床意义的效应量。局限性与检测平台、研究人群和诊断标准的异质性有关，这些因素可能影响效应量估计。标准化倡议和协调协议对于进一步完善生物标志物阈值和验证新兴候选标志物至关重要。未来的研究应整合涵盖CSF、血液和影像学的多模式生物标志物面板，以提高诊断准确性和疾病分期。
结论
这项荟萃分析提供了令人信服的证据，支持核心CSF生物标志物T-tau、P-tau和Aβ42作为临床和研究环境中阿尔茨海默病诊断的金标准。CSF神经丝轻链和血浆T-tau作为神经变性的补充标志物前景广阔。其他生物标志物如NSE、VLP-1、HFABP和YKL-40可能具有辅助作用，但需要进一步验证。目前，血浆Aβ物种尚未提供可靠的诊断价值。采用这些强大的生物标志物可以改善早期检测、鉴别诊断和治疗试验中的患者选择，最终促进阿尔茨海默病管理的个性化方法。未来的工作应集中在检测标准化、整合基于血液的标志物和纵向验证上，以有效将这些见解转化为常规实践。
资助和声明
本研究得到瑞典研究委员会、瑞典国家临床研究支持、阿尔茨海默病协会、Knut和Alice Wallenberg基金会、Torsten Söderberg基金会、阿尔茨海默病基金会（瑞典）、欧洲研究委员会和生物医学研究论坛的支持。
参考文献
Olsson B, Lautner R, Andreasson U, Öhrfelt A, Portelius E, Bjerke M, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2016 Jun;15(7):673-684. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00070-3. Epub 2016 Apr 8. PMID: 27068280.
