亮点
- Tarlatamab是一种靶向DLL3的双特异性T细胞接合器，与PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）联用，在广泛期小细胞肺癌（SCLC）化疗免疫治疗后的维持治疗中显示出可管理的安全性。
- Ib期DeLLphi-303研究显示，中位总生存期为25.3个月，超过历史上的广泛期SCLC维持治疗基准。
- 不良事件如细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性显著但可管理，无治疗相关死亡。
- 这些发现支持正在进行的III期评估，并突显了在SCLC中同时靶向DLL3和PD-L1通路的转化潜力。
背景
小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌的15%，广泛期（ES）疾病因快速进展和早期转移而带来主要的治疗挑战。ES-SCLC的标准一线治疗历史上包括铂类-依托泊苷化疗，但预后仍然较差，中位总生存期（OS）约为10个月。免疫检查点阻断（尤其是PD-L1抑制剂如阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）与化疗的结合适度改善了OS，导致其被批准用于一线治疗。然而，持久的临床获益仍然有限，促使探索新的免疫治疗策略以维持缓解并改善长期结局。
Delta样配体3（DLL3）是一种抑制Notch通路配体，在超过80%的SCLC肿瘤中过表达，但在正常组织中表达极低，使其成为免疫治疗的有吸引力的靶标。Tarlatamab是一种双特异性T细胞接合器（BiTE），设计用于靶向肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，从而增强细胞毒性T细胞介导的肿瘤溶解。早期的I期研究表明，Tarlatamab在复发/难治性SCLC中具有活性，为进一步探索其在早期治疗范式中的作用奠定了基础，作为诱导化疗免疫治疗后的维持治疗。
关键内容
研究设计和患者人群
DeLLphi-303（NCT05361395）是一项多中心、非随机化的Ib期临床试验，纳入成年患者（≥18岁）患有ES-SCLC，东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态0-1，经过4-6个周期的铂类-依托泊苷化疗联合PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）治疗后达到疾病控制（无进展）。重要的是，该研究旨在评估10 mg Tarlatamab静脉注射每两周一次，初始剂量为1 mg以减轻细胞因子释放综合征，与持续的PD-L1阻断（标准剂量阿替利珠单抗1680 mg或度伐利尤单抗1500 mg每4周一次）联合使用，作为维持治疗直至进展或不可接受的毒性。
这种方法利用了免疫检查点抑制和双特异性T细胞接合之间的协同作用，旨在维持诱导治疗后的抗肿瘤免疫力。该试验跨越13个国家的30个国际中心，包括88名至少接受了一次Tarlatamab剂量的患者进行分析。
安全性概况和不良事件
安全性是主要终点，重点关注剂量限制性毒性（DLTs）、治疗出现的不良事件（TEAEs）以及实验室/临床参数变化。感兴趣的3-4级不良事件包括低钠血症（10%）、贫血（8%）和中性粒细胞减少症（7%）。重要的是，57%的患者发生了严重不良事件（SAEs），其中细胞因子释放综合征（CRS）记录在24%的患者中，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生在5%的患者中，发热和肺炎（各约5-7%）。CRS/ICANS的管理方案包括标准的支持性护理和必要时的皮质类固醇。值得注意的是，未报告治疗相关的死亡，强调了在这个重治疗、脆弱的人群中可管理的毒性概况。
这些安全观察结果与已知的双特异性T细胞接合器的类别效应一致，与其他血液和实体恶性肿瘤中的BiTE疗法所见的毒性平行。初始低剂量Tarlatamab逐步给药策略可能有助于减轻严重的CRS发生率。
临床活性和生存结果
在中位随访18.4个月后，从维持治疗开始，中位Tarlatamab暴露时间约为35周（范围8-75周），研究报告中位OS为25.3个月（95%置信区间[CI]：20.3个月至无法估计）。这超过了历史上的ES-SCLC中位OS值（仅化疗免疫治疗>10个月；例如IMpower133和CASPIAN试验）。
虽然无进展生存期（PFS）数据需要更长时间的成熟，但初步的OS信号表明持久的获益，支持靶向DLL3以消除对常规治疗耐药的残留肿瘤细胞群体的机制合理性。
与先前研究的对比
先前关于ES-SCLC化疗免疫治疗后维持治疗的研究大多未能提供显著的生存改善。将PD-L1抑制剂添加到标准化疗中导致生存轻微增加（例如，IMpower133中的阿替利珠单抗加卡铂-依托泊苷，中位OS约为12.3个月）。使用抗体-药物偶联物（如rovalpituzumab tesirine）靶向DLL3最初引起兴奋，但由于毒性和疗效有限而失败。
Tarlatamab的双特异性接合通过T细胞细胞毒性代表了一种具有潜在改善治疗指数的新模式。此外，目前的研究是首批在维持治疗背景下结合DLL3靶向BiTE疗法与检查点抑制剂的研究之一，提出了协同免疫激活机制。
机制和转化意义
DLL3在SCLC细胞上的表达通常在正常组织中不存在，提供了肿瘤选择性。通过Tarlatamab与T细胞上的CD3接合，将细胞毒性淋巴细胞直接桥接到肿瘤细胞上，增强了免疫突触的形成和杀伤。这种效应可能通过PD-L1阻断缓解T细胞耗竭和肿瘤微环境中的免疫抑制而增强。
观察到的免疫相关毒性（CRS、ICANS）反映了强大的免疫激活，强调了生物靶向效应。专注于DLL3表达、免疫细胞谱型和细胞因子特征的生物标志物的转化研究可能在未来试验中优化患者选择和毒性管理。
专家评论
DeLLphi-303的结果提供了令人鼓舞的证据，支持Tarlatamab作为ES-SCLC维持治疗的可行候选者，这是一个存在重大未满足需求的领域。如果在更大的随机试验中得到证实，较长的中位OS可能重新定义治疗格局。
然而，非随机化的Ib期设计限制了对有效性的最终结论。选择偏倚、缺乏对照组和样本量有限要求谨慎解读。相对较高的CRS发病率需要强大的管理策略和患者监测。
当前的临床实践指南（例如，2024年NCCN SCLC指南）尚未纳入Tarlatamab，等待III期确认数据。尽管如此，这项研究建立了基础的安全性和有效性概况，合理化了正在进行的试验（如NCT06211036）。
从机制角度来看，同时靶向DLL3介导的肿瘤免疫逃逸和PD-L1介导的免疫抑制提供了一个引人注目的组合方法。进一步的研究可能探索预测反应的生物标志物、最佳给药计划以及与其他免疫调节剂的联合使用。
结论
Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为铂类-依托泊苷化疗免疫治疗后的维持治疗，在广泛期小细胞肺癌中表现出可管理的安全性和有希望的生存获益。这种首例双特异性T细胞接合器免疫治疗靶向DLL3，代表了一种解决残留疾病和免疫逃逸的创新策略。
待III期试验结果出炉，Tarlatamab可能成为新的标准维持治疗选项。未来的挑战包括验证响应的持久性、优化毒性管理和将其整合到全面的SCLC治疗算法中。
参考文献
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