はじめに
BRAFV600E変異は非小細胞肺がん（NSCLC）における重要な発癌ドライバーであり、主要な治療ターゲットとなっています。これらの変異はMAPK経路の持続的な活性化を引き起こし、腫瘍の増殖を促進します。現在の進行性BRAFV600E変異を有するNSCLCの臨床管理では、主にBRAF阻害剤とMEK阻害剤の組み合わせ療法、または単独または化学療法との組み合わせでの免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）が用いられています。しかし、最適な一次全身治療選択肢は直接比較データが限られているため不明瞭です。FRONT-BRAF研究は、この臨床的に重要な問いを解決するために、一次免疫療法ベースの治療法とBRAFとMEK標的療法を比較しています。
背景と臨床的文脈
NSCLCは世界中で最も一般的ながん死亡原因です。BRAFV600E変異の頻度はNSCLCの1～3％であり、特異的な臨床特徴や治療反応と関連しています。変異型BRAFキナーゼと下流のMEKシグナル伝達の標的阻害は、高い反応率と許容可能な安全性プロファイルを示す有効な治療法として確立されています。一方、ICIsは持続的な反応をもたらし、特にプログラムされた死因リガンド1（PD-L1）を発現する腫瘍に対して変革をもたらしました。しかし、BRAFV600E変異を有するNSCLC患者における一次ICIs（±化学療法）とBRAF/MEK標的阻害の直接比較データは乏しく、多様な患者集団における治療選択が複雑になっています。
研究デザインと方法
この多施設後ろ向きコホート研究では、18歳以上のステージIV転移性NSCLCでBRAFV600E変異を有する284人の未治療患者のデータを分析しました。参加者は2015年1月2日から2024年7月11日の間に、アメリカ、イタリア、フランス、ブラジルの17カ所の施設で登録されました。東部協力腫瘍グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスは0～3でした。患者は、一次全身治療として、ICIs（PD-1またはPD-L1阻害剤）単独またはプラチナ製剤を含む化学療法との組み合わせ、またはBRAFとMEK阻害剤（ダブラフェニブとトラメティニブ、またはエンコラフェニブとビニメチニブ）のいずれかを開始しました。主要評価項目は全生存期間（OS）でした。喫煙歴、PD-L1腫瘍プロポーションスコア、年齢、共変異（例：TP53）、脳転移状態などの広範な臨床病理学的変数がサブグループ解析のために評価されました。
主要な知見
284人の患者のうち、196人（69%）がBRAFとMEK阻害剤を受け、88人（31%）がICIs単独または化学療法との組み合わせを受けました。基線デモグラフィック特性は、ICI治療群が喫煙者の割合が高い（83% 対 60%）ことと、PD-L1発現の頻度が高い（66% 対 39%）ことが明らかになりました。中央追跡期間は45ヶ月でした。
生存結果は、一次ICIs単独または化学療法との組み合わせがBRAFとMEK阻害剤に比べて中央OSを有意に改善したことを示しました（40.9ヶ月 対 25.2ヶ月；ハザード比 [HR] 0.69、95%信頼区間 [CI] 0.49–0.98、p=0.039）。特に、サブグループ解析では、ICI ± 化学療法によるOSの改善に関連する臨床的および分子的特徴が同定されました：
– 喫煙歴のある患者（HR 0.60、p=0.013）
– PD-L1発現 ≥1% の腫瘍（HR 0.66、p=0.039）
– 70歳以上の患者（HR 0.54、p=0.029）
– TP53共変異の存在（HR 0.46、p=0.0048）
– 脳転移のない患者（HR 0.66、p=0.045）
安全性に関しては、一次治療としてBRAF/MEK阻害剤を受けた群とICI後の二次治療として受けた群の任意のグレードとグレード3以上の有害事象率は類似していました。これらのデータは、治療シーケンス全体での標的療法の耐容性を強調しています。
専門家のコメント
FRONT-BRAF後ろ向きコホートは、BRAFV600E変異を有する進行性NSCLCの初期治療として免疫療法ベースの治療法が標的BRAF/MEK阻害より優れているという比較証拠を提供しており、パラダイムシフトとなる発見です。特に喫煙者や高PD-L1発現者におけるOSの利点は、タバコ暴露が腫瘍突然変異負荷と免疫認識を増加させる既知の生物学と一致しています。
後ろ向き研究固有の方法論的な制限——選択バイアスの可能性、治療レジメンの不均一性、測定されていない混在因子——にもかかわらず、生存利点の堅牢さと広範な国際的なコホートは信頼性を加えています。特に、このニッチな患者集団に対するランダム化前向き試験がないため、これらの知見の臨床的重要性が高まります。
特に、BRAFとMEK阻害剤は、パフォーマンスステータスが悪い患者や初期に腫瘍負荷の軽減が必要な症候性疾患の患者にとって、迅速な腫瘍反応能力があるため重要です。対照的に、ICIsは持続的な制御を提供し、病勢が穏やかな患者や免疫療法の耐容性が有利な合併症を有する患者に優先される可能性があります。
将来の研究では、組み合わせ戦略、シーケンスアプローチ、腫瘍突然変異負荷や循環腫瘍DNAなどの新規バイオマーカーを統合して、個別化治療選択をさらに洗練することを目指すべきです。
結論と臨床的意義
この大規模な多施設解析は、特に喫煙者、高齢患者、PD-L1発現またはTP53共変異を有する患者において、ICIs単独または化学療法との組み合わせによる一次治療がBRAFとMEK阻害剤よりも全生存期間を改善することを示しています。これらのデータは、この分子サブグループにおける免疫療法ベースの治療法を優先的な一次治療オプションとして考慮することを支持しています。一方、標的療法は治療のランドスケープにおける重要な構成要素であり続けます。
今後、これらの知見を確認し、治療アルゴリズムを最適化するための前向きランダム化試験が必要です。それまでの間、医師は腫瘍生物学、患者特性、治療目標をバランスよく考慮して、BRAFV600E変異を有する患者の免疫療法と標的療法の選択を行うべきです。
資金源
本研究はNextGenerationEUイニシアチブによって支援されました。
参考文献
Di Federico A, Wang K, Chen MF, Barsouk AA, Pagliaro A, Chen LN, Ogliari FR, Stockhammer P, Thawani R, Raslan S, Gariazzo E, Fusco F, Hambelton GM, Citarella F, Meyer D, Aldea M, De Giglio A, Alessi JV, Pecci F, Gelsomino F, Corassa M, Vokes NI, Wang X, de Biase D, Abu Rous F, Areesawangkit P, Elghawy O, Cortellini A, Metro G, Ferrara R, Awad MM, Pabani A, Murray JC, Cappuzzo F, Garassino MC, Dagogo-Jack I, Riely G, Grant M, Herzberg BO, Ardizzoni A, Planchard D, Johnson BE, Langer CJ, Offin M, Negrao MV, Ricciuti B. First-line immunotherapy with or without chemotherapy versus BRAF plus MEK inhibitors in BRAFV600E-mutated metastatic non-small-cell lung cancer (FRONT-BRAF): a multicentre, retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):1357-1369. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00409-7. PMID: 41038185.
