ハイライト
• 乳頭状甲状腺がん（PTC）の標準的なAJCC分類は、臨床パラメータにのみ依存しており、死亡リスク予測の精度が限られています。
• この国際的多施設研究では、4746人の患者を対象に、BRAFV600EとTERTプロモーター変異の状態を追加することで、リスク層別化と死亡予測が大幅に改善されることが示されました。
• BRAFV600EとTERTpの両方の変異は、AJCCステージ全体で死亡リスクを大幅に増加させ、特に早期疾患における生存予測に影響を与えます。
• 遺伝子データをAJCCに組み込むことで、予後予測の精度が向上し、より個別化されたPTC患者の臨床管理をガイドする可能性があります。
研究背景
乳頭状甲状腺がんは最も一般的な甲状腺悪性腫瘍であり、一般的には優れた予後が関連しています。しかし、一部の患者は病気の再発やがん特異的死亡を経験します。世界中でリスク層別化に使用されているアメリカがん合同委員会（AJCC）ステージングシステムは、主に腫瘍サイズ、リンパ節浸潤、転移、患者年齢に基づいています。第8版までの複数回の改訂にもかかわらず、AJCCシステムの予測精度、特に死亡に関する予測精度は依然として不十分であり、分子腫瘍特性を無視していることが一因となっています。
分子腫瘍学の進歩により、BRAF（特にBRAFV600E）とTERTプロモーター（TERTp）の再発性変異が乳頭状甲状腺がんで見つかりました。BRAFV600E変異はMAPK経路の活性化を引き起こし、TERTp変異はテロメラーゼの再活性化と攻撃的な腫瘍行動に関連しています。最近のデータは、これらの遺伝子変異がより悪い結果と関連していることを示唆していますが、それらを臨床予後モデルに統合する試みは限られていました。
この研究は、PTC特異的死亡リスクの予測を精緻化するために、BRAFとTERTp変異の状態をAJCCステージングフレームワークに統合することにより、未満足の臨床ニーズに対応します。
研究デザイン
この後ろ向きコホート研究では、アジア、ヨーロッパ、アメリカにまたがる10カ国の15施設で手術（全摘出または半摘出、首頸部郭清の有無）を受けた4746人の乳頭状甲状腺がんの患者が対象となりました。患者データは1979年から2023年にかけて、異なる民族と成人および小児人口（18歳以下の患者89人）を代表しています。術後の治療は、すべての患者で放射性ヨウ素除去と甲状腺刺激ホルモンレベルの最適化が含まれました。
各施設で手術または細胞学標本から分離されたゲノムDNAを解析し、BRAFV600EとTERTp変異の存在を確認しました。ステージングはAJCCシステムの第7版と第8版（AJCC7EとAJCC8E）を使用して再評価されました。アウトカムは乳頭状甲状腺がん特異的死亡に焦点を当て、1000人年あたりの死亡率と、臨床ステージごとの遺伝子定義サブグループ間のハザード比（HR）で表現されました。
主要な知見
コホートの中央年齢は48歳で、女性が多数（76.1%）を占め、民族的にはバランスが取れていました（48.6%アジア人、47.6%白人）。主な知見は以下のとおりです。
- AJCC7E ステージング： 両方のBRAFV600EとTERTp変異（「両方の変異」）を持つ患者は、野生型の患者と比較して、すべてのAJCCステージで著しく高い死亡リスクを示しました。特にステージII（HR 5.94, p=0.015）とIII（HR 4.04, p=0.00037）でHRが著しく高かった一方、ステージIでは傾向が高かったものの統計的有意性には達しませんでした（HR 5.96, p=0.10）。TERTp変異だけでもステージIV疾患で死亡リスクが著しく高まりました（HR 3.57, p<0.0001）。
- AJCC8E ステージング： 両方の変異を組み込むことで、ステージI（調整後HR 10.30, p<0.0001）とII（HR 3.95, p=0.00020）で死亡リスクが著しく高まりました。ステージIIIでは傾向が高かったものの統計的有意性には達しませんでした（HR 1.77, p=0.072）。AJCC7Eとは対照的に、両方の変異はステージIV疾患での死亡リスク増加には寄与せず（HR 0.95, p=0.89）、TERTp変異だけが死亡リスクを著しく高めました（HR 2.75, p=0.0049）。
- 野生型患者： BRAFV600EやTERTp変異を持たない患者は、特にAJCC7EのステージI-IIIとAJCC8EのステージI-IIで、生存曲線が平坦であることが示され、遺伝子野生型腫瘍の惰性が強調されました。
これらのデータは、遺伝子プロファイリングが各AJCCステージ内の死亡リスク推定を大幅に変更し、従来低リスクまたは中等度リスクと分類されていた患者のリスクを著しく引き上げることを示しています。
専門家のコメント
この研究は、BRAFとTERTプロモーター変異を既存の臨床ステージングに組み合わせることによる予後価値を系統的に検証し、乳頭状甲状腺がんの精密腫瘍学における重要な一歩を表しています。分子マーカーを統合することで、AJCCシステムの臨床のみのアプローチの主要な制限を解決し、同じ臨床ステージを共有する患者間の観察された結果の多様性を調和させることが可能です。
早期疾患における両方の変異の差異的な影響は、分子要因が従来の指標によって隠された攻撃的な生物学を明らかにできることを示しています。一方、進行期疾患におけるTERTp変異の死亡リスク増加は、その遺伝子ドライバーとしての役割を強調しています。
制限点としては、後ろ向き設計と各施設間の変異テスト方法の潜在的な変動があります。さらに、AJCC8EにおけるステージIVの死亡リスクに対する両方の変異の影響がないことから、分子リスクモデルのさらなる洗練が必要であることが示唆されます。ただし、大規模で多様な国際コホートは一般化可能性を高めています。
これらの知見は、甲状腺がんの予後予測における分子テストの推奨を支持する新興ガイドラインと一致しています。臨床的な採用は、個別の監視強度や治療戦略、分子経路を対象とした臨床試験への登録などの選択的な使用を可能にします。
結論
BRAFV600EとTERTプロモーター変異の状態をAJCC分類に組み込むことで、乳頭状甲状腺がんの死亡リスク層別化が大幅に向上します。この遺伝子情報の追加は、従来の臨床ステージング内に存在する高リスクサブグループを明らかにし、予後を精緻化し、個別化された管理を導きます。
将来の前向き研究と追加のゲノム・エピゲノムマーカーの統合により、リスク分類システムがさらに最適化される可能性があります。最終的には、分子情報と臨床情報を組み合わせることが、がんステージングの進化するパラダイムを代表し、甲状腺がんにおける予後予測の向上と個別化されたケアを約束します。
資金源と臨床試験
この研究は、米国国立老化研究所（NIA）、NIH、米国がん研究協会、チェコ共和国、ポルトガル、イタリア、日本、コロンビア、ポーランド、インドネシア、韓国など各国の政府保健機関からの複数の国際的な資金源により支援されました。
参考文献
Xing M, Lin S, Mathur A, et al. Genetic modification of the AJCC classification of papillary thyroid cancer: an international, multicentre, retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):1382-1392.
