亮点
这项2期临床试验评估了利妥昔单抗与喷司他丁或苯达莫司汀联合治疗多次复发或难治性毛细胞白血病（HCL）或变异型HCLv患者的疗效，总体应答率显著高于利妥昔单抗单药治疗。两种方案均显示出有希望的完全缓解和无进展生存结果，尽管基线不平衡使得直接得出优效结论具有不确定性。这些发现表明，这些组合是治疗重度预处理的HCL/HCLv患者的有力选择。
研究背景和疾病负担
毛细胞白血病（HCL）是一种罕见的惰性B细胞淋巴增生性疾病，其特征是骨髓和脾脏的浸润，导致细胞减少和免疫抑制。虽然嘌呤类似物如喷司他丁和克拉屈滨显著改善了预后，但经历多次复发或难治性疾病的患者仍面临治疗挑战。变异型HCL（HCLv）通常对常规治疗更耐药，预后较差。复发或难治性疾病的标准治疗包括利妥昔单抗（一种抗CD20单克隆抗体），可以单独使用或与嘌呤类似物联合使用。然而，利妥昔单抗单药治疗的历史总应答率（ORR）约为40%，突显了需要更有效的挽救治疗方案。
苯达莫司汀是一种具有嘌呤类似物样特性的细胞毒性烷化剂，在B细胞恶性肿瘤中显示出疗效，可能作为与利妥昔单抗联合使用的替代方案。在本试验之前，缺乏关于利妥昔单抗与喷司他丁或苯达莫司汀联合治疗多次复发或难治性HCL/HCLv的前瞻性数据。
研究设计
这项2期研究纳入了56名多次复发或难治性HCL或HCLv患者，定义为至少接受过两次嘌呤类似物方案治疗或一次嘌呤类似物加利妥昔单抗治疗后病情进展，如果初始应答持续时间不足一年。患者被随机分配接受六个28天周期的利妥昔单抗（第1天和第15天给药，剂量为375 mg/m²）联合喷司他丁（第1天和第15天给药，剂量为4 mg/m²；DCF-R臂）或苯达莫司汀（第1天和第2天给药，剂量为90 mg/m²；B-R臂）。
主要终点是总体应答率（ORR），目标是证明应答率超过65%，这显著优于利妥昔单抗单药治疗的历史应答率（约40%）。次要终点包括完全缓解（CR）率、微小残留病（MRD）阴性CR率、无进展生存（PFS）和安全性。
关键发现
基线特征：尽管患者被随机分组，但DCF-R臂在基线时的既往嘌呤类似物治疗次数较少（p=0.021），且基线骨髓HCL/HCLv细胞浸润较低（p=0.013），这些因素与更好的预后相关。
总体应答率：DCF-R臂的ORR为93%（95% CI 83-102%），B-R臂的ORR为86%（95% CI 73-99%）。两个比率均显著超过了65%的主要目标（p<0.0001），强调了这些组合比利妥昔单抗单药治疗更有效。
完全缓解和MRD状态：DCF-R臂在CR率和MRD阴性CR率方面数值上更高。清除MRD至关重要，因为它与HCL的持久应答相关。
无进展生存：DCF-R臂的中位PFS（141个月）比B-R臂（50个月）更长，危险比为0.63（95% CI 0.32-1.25）。然而，这一差异在统计学上不显著，可能是由于基线预后因素的不平衡。
事后分析：亚组分析，特别是经典HCL患者（n=41）的分析，表明DCF-R方案在具有更有利疾病特征的患者中（如既往治疗次数较少和骨髓浸润较低）的优越性可能更为明显。
安全性：两种方案通常可耐受，尽管总结中未报告详细的安全性数据。以往对喷司他丁和苯达莫司汀的经验表明，它们与利妥昔单抗联合使用时的毒性谱是可以管理的。
专家评论
这项试验提供了支持利妥昔单抗联合喷司他丁或苯达莫司汀作为治疗多次复发或难治性HCL/HCLv的高度有效方案的宝贵前瞻性数据。显著的高ORR与利妥昔单抗单药治疗相比更加有利，强化了在这一小众但具有挑战性的患者群体中使用化学免疫治疗的作用。
DCF-R在CR率、MRD阴性和PFS方面的数值优势令人感兴趣，但鉴于基线不平衡和缺乏统计学意义，应谨慎解读。这些不平衡反映了现实世界的异质性，并突显了在罕见疾病中进行随机研究的难度。
未来的研究可能集中在优化方案选择的患者选择上，并探索可能优先支持基于嘌呤类似物的组合与基于烷化剂的方案（如苯达莫司汀）的生物学基础。此外，整合新型药物和MRD指导的治疗策略可能进一步改善预后。
结论
总之，这项2期试验表明，利妥昔单抗联合喷司他丁或苯达莫司汀在多次复发或难治性HCL和HCLv中的ORR远高于历史对照组。虽然两种方案均有效，但由于固有的基线差异，喷司他丁-利妥昔单抗的潜在优越性仍处于假设阶段，需要验证。这些发现支持在重度预处理的HCL中使用化学免疫治疗组合，并强调了这种罕见白血病中个性化治疗方法的持续需求。
资金来源和临床试验注册
该研究在ClinicalTrials.gov上的注册号为NCT01059786。总结中未提供资金来源的详细信息。
参考文献
Schroeder B, Yuan CM, Wang HW, Mohindroo C, Zhou H, Raffeld M, Xi L, Arons E, Feurtado JC, James-Echenique L, Calvo KR, Maric I, Kreitman RJ. 利妥昔单抗联合喷司他丁或苯达莫司汀治疗多次复发或难治性毛细胞白血病的2期试验。Blood. 2025年10月8日：blood.2025031243。doi: 10.1182/blood.2025031243。Epub提前发表。PMID: 41060318。
