亮点
- 利美替尼是一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，与吉非替尼相比，在局部晚期或转移性NSCLC伴有EGFR敏感突变的患者中显著改善了无进展生存期（PFS）。
- 利美替尼组的中位PFS为20.7个月，而吉非替尼组为9.7个月（HR 0.44；p<0.0001），表明疾病进展或死亡的风险降低了56%。
- 两种治疗的3级及以上治疗相关不良事件发生率相似（25%），利美替尼显示出可管理的安全性。
临床背景和疾病负担
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球肺癌病例的大多数，约10-40%的患者存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，具体比例因种族而异。EGFR敏感突变，特别是外显子19缺失和外显子21 L858R点突变，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）敏感。第一代TKIs如吉非替尼一直是标准的一线治疗，但最终会获得耐药性，并且无进展生存期有限。第三代TKIs旨在克服耐药机制并提高疗效，是这一人群中的一个关键未满足需求。
研究方法
这项多中心、随机、双盲、双模拟、3期试验在中国56家医院进行，纳入了经Cobas EGFR突变检测确认的局部晚期或转移性NSCLC且伴有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的成人（≥18岁）。患者（N=337）以1:1的比例分配至口服利美替尼80 mg每日两次加吉非替尼匹配安慰剂组或吉非替尼250 mg每日一次加利美替尼匹配安慰剂组，每21天为一个周期，直至疾病进展或停药。随机化按EGFR突变亚型和中枢神经系统转移的存在进行分层。主要终点是由独立中央审查（ICR）评估的无进展生存期（PFS）。疗效分析包括所有接受治疗的患者，安全性分析包括至少有一次安全性评估的患者。
主要发现
中位年龄为63岁，女性参与者占64%。利美替尼显著延长了中位PFS至20.7个月（95% CI 15.2-22.1），而吉非替尼组为9.7个月（95% CI 8.3-11.1）（风险比 0.44；95% CI 0.34-0.58；p<0.0001），表明疾病进展或死亡的风险降低了56%。3级及以上治疗相关不良事件的发生率在两组中相同，均为25%。利美替尼组的治疗相关严重不良事件发生率较低（5%），而吉非替尼组为10%。两组因不良事件导致的死亡率相似（各4%），利美替尼组中被判断与研究药物相关的死亡较少。这些数据确立了利美替尼作为更有效的一线治疗选择，而不会增加严重毒性。
机制洞察
作为第三代EGFR TKI，利美替尼不可逆地抑制了EGFR的敏感突变和耐药突变，具有增强的血脑屏障穿透能力，这可能是其改善疗效和控制中枢神经系统转移的原因。其选择性保留了野生型EGFR，减少了相对于第一代TKIs如吉非替尼的脱靶毒性。
专家评论
领先肿瘤学家强调了这项试验的临床重要性，指出利美替尼显著的PFS优势可能转化为生活质量的改善和后续治疗需求的延迟。当前指南越来越倾向于在EGFR突变NSCLC的一线管理中使用第三代EGFR TKIs，本研究支持将利美替尼作为新的治疗选择纳入其中。
争议和局限性
局限性包括仅在中国中心进行，这可能影响其他种族人群的推广。总体生存数据尚未公布，这对于评估长期获益至关重要。此外，需要进一步分析中枢神经系统转移亚组以确认颅内疗效。
结论
这项3期试验表明，利美替尼在一线治疗伴有EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC方面，提供了优于吉非替尼的疗效和相当的安全性。利美替尼应被视为有价值的治疗选择，满足这一患者群体改善预后的未满足需求。
参考文献
- Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.
- Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222.
- ClinicalTrials.gov. NCT04143607. Efficacy and Safety of Limertinib in NSCLC. Accessed 2024.
