引言
阿尔茨海默病 (AD) 仍然是最具挑战性的神经退行性疾病之一，对个人和社会造成重大负担。首次随机临床试验表明，使用抗β淀粉样蛋白单克隆抗体（尤其是lecanemab和donanemab）可以减少脑内β-淀粉样蛋白病理，并延缓认知和功能衰退。然而，这一突破引发了专家们对临床意义、风险收益比和医疗资源影响的不同意见。同时，生物标志物、数字健康和预防策略的创新正在形成一个复杂但充满希望的AD管理领域。
历史和临床背景
自1906年首次描述阿尔茨海默病并在1976年将其确立为单一疾病实体以来，治疗进展主要限于对症治疗的胆碱酯酶抑制剂和美金刚——这些药物的临床影响有限。淀粉样蛋白PET成像的出现引入了诊断上的明确性，但在不可治疗的疾病背景下提出了问题。基于淀粉样蛋白清除替代指标的aducanumab监管批准加剧了争议，因为其临床疗效存在不确定性，随后的试验部分解决了这些问题，显示了新一代单克隆抗体更清晰的临床益处。这些进展与更广泛的挑战相并存：AD病理生理学的异质性，尤其是在老年群体中混合神经病理学的复杂性，使得诊断、治疗和预后更加困难。
单克隆抗体和生物标志物
lecanemab和donanemab的试验报告称，在18个月内显著减缓了认知衰退，分别约为27%和36%，尽管有一些严重的淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）发生，如脑水肿和出血。这些药物基于临床结果获得了传统FDA批准，与aducanumab的加速审批途径形成对比。重要的是，试验分析显示淀粉样斑块去除与认知益处之间存在直接相关性。
与此同时，血浆p-tau217和Aβ42/40比率等血液生物标志物表现出高诊断准确性，与脑脊液和PET成像相当，能够进行大规模筛查和早期诊断。这些生物标志物可能重塑临床分类并实现分层患者管理。
阿尔茨海默病的治疗方法：以疾病为中心、以患者为中心和以人群为中心
三种范式方法指导AD的研究和临床护理，各有不同的重点：
1. 以疾病为中心： 将AD视为由β-淀粉样蛋白和tau病理定义的生物学连续体，早期干预以防止不可逆的神经元损失。在无症状的前临床阶段，诊断依赖于生物标志物，而不考虑症状。
2. 以患者为中心： 强调对有症状患者的治疗益处和生活质量改善，诊断结合临床表现和医患叙事。沟通平衡希望和现实预期。
3. 以人群为中心： 关注老年人群中痴呆症的多因素性质，考虑共病、环境和社会决定因素。预防优先考虑在社会层面减少发病率和健康差异的可改变风险因素。
尽管在认识论上有所不同，这些视角共同致力于改善个体和社区的认知健康，并承认共病和大脑韧性是关键调节因素。
其他疾病的比较见解
单克隆抗体在AD中的临床疗效，通过减缓残疾进展来衡量，类似于在肿瘤学、多发性硬化症 (MS) 和类风湿关节炎 (RA) 中使用的生物制剂。例如，lecanemab和donanemab分别将临床痴呆评分总箱数减少了0.45和0.70分，类似于延长肺癌的无进展生存期或减少MS的复发。然而，这些药物价格高昂——每年26,500至32,000美元——对医疗预算构成挑战，特别是考虑到早期AD的大量潜在人口。
实际应用受到试验纳入标准和人口统计学的限制，与其他领域面临的挑战相似。虽然在多年使用后，肿瘤学和MS中的生物制剂应用广泛，但AD的早期资格更为受限，受诊断不足和差异的影响。
社会负担和成本考虑
痴呆症，主要是AD，构成了巨大的全球健康负担，其致残年数超过癌症或RA。直接非正式和非医疗护理占痴呆症成本的近90%，与其他疾病中医疗费用占主导的情况不同。基于此，减缓疾病进展可能会带来显著的成本节约并减轻护理人员的负担，尽管随着残疾的推迟，延迟成本可能会出现。
成本效益模型表明，如果降低药物和给药成本，AD的单克隆抗体治疗可能是可行的。然而，医疗系统必须应对诊断服务和治疗监测的能力限制，这将最初给记忆诊所带来压力。预计通过整合和支持模式向初级保健任务转移将提高可扩展性。
未来诊断和管理的方向
新兴的生物标志物，包括液体和成像标志物，如淀粉样蛋白、tau、神经炎症和突触密度，有望实现更精确的分期、预后和治疗分层。利用可穿戴技术和人工智能驱动分析的数字生物标志物提供大规模筛查和真实世界疾病监测，对早期认知障碍具有高敏感性。
药物治疗研究正超越淀粉样蛋白和tau靶点，探索炎症、代谢、遗传学和突触保护。超过180项临床试验反映了这种广泛的靶向，联合疗法前景广阔。
欧洲脑健康服务工作组已经建模了集成的患者旅程，从排除功能性认知障碍到风险分层和量身定制的预防干预，包括类似FINGER试验的生活方式修改协议和早期药物治疗。
一级预防和公共卫生
虽然二级预防侧重于高危个体，但大部分痴呆负担来自低风险的一般人群。一级预防旨在通过长期干预在无症状人群中预防病理发生，包括针对遗传形式AD的试验。
解决社会决定因素的人群层面干预，如税收政策、城市规划和营销限制，可以有效地减少可改变的痴呆风险因素，并实现公平。
结论
生物学理解、基于生物标志物的诊断和疾病修饰疗法的对齐标志着阿尔茨海默病管理的新阶段。然而，疾病定义、诊断标准和临床实施的共识仍然是一个挑战。AD社区内部的不同观点反映了疾病的复杂性和其社会影响。
尽管存在争议，生物标志物、治疗和预防的进展共同指向一个综合框架，以改善认知健康和生活质量。解决可及性、成本和公平医疗服务交付的问题将是实现这些创新潜力的关键。
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本文综合了Frisoni等人2025年《柳叶刀》论文“阿尔茨海默病展望：争议与未来方向”的全面见解，强调了不断演变的临床、科学和社会视角，塑造了AD诊断、治疗和预防的未来。
Reference
Frisoni GB, Aho E, Brayne C, Ciccarelli O, Dubois B, Fox NC, Frederiksen KS, Gabay C, Garibotto V, Hofmarcher T, Jack CR Jr, Kivipelto M, Petersen RC, Ribaldi F, Rowe CC, Walsh S, Zetterberg H, Hansson O. Alzheimer’s disease outlook: controversies and future directions. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1424-1442. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01389-3 . Epub 2025 Sep 22. Erratum in: Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1340. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01913-0 . PMID: 40997840 .
