ハイライト
- ENRICH第2/3相ランダム化試験では、経口イブリチニブとリツキシマブの併用療法を、標準的な免疫化学療法（R-CHOPまたはリツキシマブ-ベンダムスチン）と比較しました。
- イブリチニブ-リツキシマブは、免疫化学療法に比べて無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、全般的には進行または死亡リスクが31%減少しました。
- R-CHOPに当初指定された患者では、リスクが63%減少するという顕著な効果が見られましたが、リツキシマブ-ベンダムスチンに事前に選択された患者群では有意な優位性は観察されませんでした。
- 両群の安全性プロファイルは類似しており、約67%対70%がグレード3以上の有害事象を経験しました。これは、化学療法を伴わないアプローチの耐容性を支持しています。
研究背景
mantle cell lymphoma（MCL）は、主に高齢者に影響を与える侵襲性の高いB細胞型non-Hodgkin lymphomaです。従来、標準的な第一線治療オプションには、抗CD20モノクローナル抗体療法を組み合わせたR-CHOPやリツキシマブ-ベンダムスチンなどの免疫化学療法が含まれていました。しかし、これらの治療法は著しい毒性を伴うことがあり、高齢者（MCLの大多数を占める）での使用が制限されていました。
イブリチニブは、Brutonチロシンキナーゼ（BTK）阻害薬で、mantle cell lymphomaの再発/難治例において、B細胞受容体シグナル伝達経路を阻害することで効果を示しています。イブリチニブと免疫化学療法の併用による無増悪生存期間の延長は以前の研究で示されていましたが、イブリチニブとリツキシマブの併用による非化学療法レジメンの可能性は、未治療の高齢患者において厳密に評価されていませんでした。この未充足の需要が、効果的かつ耐容性の高い第一線治療法の開発を動機付け、ENRICH試験を推進しました。
研究デザイン
ENRICH試験は、英国と北欧諸国（スウェーデン、ノルウェー、フィンランド、デンマーク）の66施設で実施されたランダム化、オープンラベル、第2/3相優越性試験です。対象は、60歳以上、未治療のmantle cell lymphoma（Ann ArborステージII-IV）、ECOGパフォーマンスステータス0-2の患者でした。
参加者は1:1で以下のいずれかの治療を受けました。
- 対照群：リツキシマブと研究者選択の免疫化学療法（R-CHOPまたはリツキシマブ-ベンダムスチン）;
- 介入群：イブリチニブ（560 mg/日経口投与）とリツキシマブ（6-8サイクル）の組み合わせ。
誘導療法後、両群の奏効者は2年間、8週ごとに維持リツキシマブを投与されました。介入群の患者は、疾患進行または耐えられない毒性が認められるまでイブリチニブを継続しました。
主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）で、事前ランダム化時の免疫化学療法選択により層別化されました。副次評価項目には、全生存期間、安全性、耐容性が含まれました。
主要な知見
2016年2月から2021年6月までの間に、397人の患者が登録およびランダム化されました。198人が免疫化学療法群（R-CHOP 53人、リツキシマブ-ベンダムスチン 145人）、199人がイブリチニブ-リツキシマブ群に割り付けられました。中央年齢は74歳で、男性が75%を占めました。中央観察期間は47.9ヶ月でした。
無増悪生存期間
本研究は、イブリチニブ-リツキシマブが標準的な免疫化学療法に比べて統計的に有意なPFS改善を示しました。
- 全体の中央PFS：HR 0.69 (95% CI: 0.52-0.90)，p=0.0034，進行または死亡リスクが31%減少。
- R-CHOPに事前に割り当てられた患者：HR 0.37 (0.22-0.62)，介入群が63%のリスク減少を示す。
- リツキシマブ-ベンダムスチンに事前に割り当てられた患者：HR 0.91 (0.66-1.25)，有意なPFS差は見られなかった。
安全性プロファイル
イブリチニブ-リツキシマブ群では67%、免疫化学療法群では70%の患者がグレード3以上の有害事象を経験しました。詳細な有害事象プロファイルは開示されていませんが、非化学療法レジメンの管理可能な毒性を示唆しています。
臨床的意義
ENRICH試験は、非化学療法レジメンであるイブリチニブとリツキシマブの併用が、未治療の高齢mantle cell lymphoma患者のPFSを改善できることを強力に証明しています。特にR-CHOPが考慮される患者群では、化学療法に関連する合併症を最小限に抑えながら効果を損なわない新しい標準治療の可能性を示しています。
専門家コメント
これらの知見は、高齢のMCL患者の管理において、しばしば強度の高い免疫化学療法を耐容できない患者に対して、治療方針を変えるものです。イブリチニブの標的BTK阻害は、精密腫瘍学の原則に一致し、全身的な毒性を減らしながら疾患制御を向上させます。
制限点には、オープンラベル設計による報告バイアスの可能性と、主に北欧/英国の人口に由来することによる世界的な一般化可能性の問題があります。また、人種差に関する理解を深めるために、エスニシティデータの欠如も指摘されます。
メカニズム的には、イブリチニブは生存シグナルを阻害し、リツキシマブは標的B細胞の消耗を介して作用します。これらの相乗効果が改善された結果をもたらしていると考えられます。今後の研究では、長期的な全生存期間の利益、生活の質、費用対効果を評価する必要があります。
結論
ENRICH試験は、高齢mantle cell lymphoma患者の無増悪生存期間を延長する上で、イブリチニブとリツキシマブの併用が従来の免疫化学療法よりも優れていることを確立しています。特にR-CHOPを選択された患者群では、より安全なプロファイルを持つ新しい治療パラダイムを提供しており、第一線治療オプションとしての採用を支持しています。今後の研究では、持続性、長期的な結果、新興治療との統合を評価する必要があります。
参考文献
Lewis DJ, Jerkeman M, Sorrell L, Wright D, Glimelius I, Poulsen CB, Pasanen A, Rawstron A, Wader KF, Morley N, Burton C, Davies AJ, Lagerlöf I, Dalal S, De Tute R, McNamara C, Crosbie N, Toldbod HE, Sanders J, Allgar V, Aroori S, Warner M, Scully C, Wainman B, Christensen JH, Riise J, Sonnevi K, Bishton MJ, Eyre TA, Rule S; ENRICH investigators. Ibrutinib and rituximab versus immunochemotherapy in patients with previously untreated mantle cell lymphoma (ENRICH): a randomised, open-label, phase 2/3 superiority trial. Lancet. 2025 Oct 3:S0140-6736(25)01432-1. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01432-1. Epub ahead of print. PMID: 41052510.
