亮点
– BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM 和 CHEK2 等基因中的致病性变异（PVs）显著增加乳腺癌风险。
– 家族史调节由 PVs 引起的风险，特别是对于 BRCA1 和 PALB2。
– 到 80 岁时的累积乳腺癌风险差异很大，有家族史的 PALB2 PV 携带者风险超过 70%。
– 风险估计在不同种族和民族群体以及可修改的流行病学因素之间存在差异，强调了个体化评估的必要性。
研究背景
乳腺癌仍然是美国女性中最常见的癌症，并且是癌症相关死亡的主要原因之一。BRCA1 和 BRCA2 等易感基因中的遗传性致病性变异（PVs）长期以来一直被认为是乳腺癌的强风险因素。然而，PV 状态、家族史、种族/民族和其他风险因素在确定个体绝对风险方面的相互作用尚未完全明确。精确的人群基础风险估计对于指导临床决策至关重要，包括加强筛查、风险降低干预措施和咨询。
研究设计
本研究利用了癌症风险估计与易感性（CARRIERS）联盟的汇总数据，结合了 13 个基于美国的乳腺癌病例对照研究。参与者在 1976 年至 2013 年期间注册，共纳入 67,692 名女性，其中 33,841 人为乳腺癌病例。研究人员重点关注了七个已知的乳腺癌易感基因：ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2 和另外两个基因。通过使用乳腺癌发病率和死亡率统计数据以及 PV 状态、家族史、自报种族/民族和传统流行病学风险因素，通过个体化一致绝对风险估计（iCARE）框架建模累积绝对风险。
主要发现
ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 中的 PVs 与乳腺癌风险显著增加相关。风险的大小因基因而异，并受一级亲属家族史的影响：
- 50 岁时的绝对风险：没有 PVs 或家族史的女性累积风险约为 2.4%。PV 携带者的风险显著增加，有家族史的 PALB2 携带者风险高达 35.5%。
- 80 岁时的绝对风险：没有家族史的非携带者风险为 11.1%，有家族史的 PALB2 携带者风险急剧上升至 70.5%。
- 基因特异性异质性：有家族史的 BRCA1 和 PALB2 变异携带者显示出显著的风险异质性，表明家族史大幅放大了这些基因相关的 PV 风险。
- 种族和民族差异：累积风险估计在不同种族/民族群体中存在差异，突显了人群特定的遗传结构和环境暴露的影响。
- 可修改的风险因素：包括生殖历史和生活方式指标在内的流行病学因素调整了风险估计，提示了潜在的风险修改途径。
这些发现强调，乳腺癌风险不仅取决于 PV 的存在，还受到家族史和其他风险因素的强烈影响，从而实现分层和更个性化的风险评估。
专家评论
CARRIERS 联盟的这一全面分析提供了 PV 携带者的关键人口基础定量风险估计，可以为临床指南提供信息。纳入家族史和流行病学因素提供了更细致的风险评估方法，反映了现实世界的复杂性。然而，某些局限性值得考虑。汇总的病例对照数据集跨越了几十年，在此期间，乳腺癌筛查和治疗有所发展，可能影响了发病率和生存率。自报的种族和民族可能无法精确捕捉遗传祖先，影响风险估计。此外，虽然研究了七个基因，但其他罕见的易感基因和多基因风险评分未被纳入，这可能会进一步细化个体风险预测。
尽管有这些限制，该研究有力地强化了详细家族史和基因检测的临床价值，以识别最高风险的女性，她们可能从定制的监测和预防干预措施中受益，例如早期乳腺 X 光摄影、MRI 筛查、化学预防或预防性手术。
结论
本研究提供了基于致病性变异状态、家族史和流行病学因素的美国女性累积乳腺癌风险估计。这些数据显示了显著的风险异质性，特别是有家族史的 PALB2 和 BRCA1 PV 携带者面临特别高的终身风险。通过提供更精确的风险分层，这项研究支持了个性化筛查和预防策略，对于优化结果和资源分配至关重要。未来的工作将整合多基因风险评分和更详细的祖先数据，进一步完善预测模型，可能减少乳腺癌预防和护理中的差异。
参考文献
O’Brien KM, Keil AP, Taylor JA, Weinberg CR, Polley EC, Yadav S, Boddicker NJ, Hu C, Ambrosone CB, Anton-Culver H, et al. 致病性变异、家族史和美国女性累积乳腺癌风险。JAMA Oncol. 2025 年 10 月 9 日。doi:10.1001/jamaoncol.2025.3875。Epub 提前出版。PMID: 41066089。
国家综合癌症网络。NCCN 临床实践指南：肿瘤学：遗传/家族高风险评估：乳腺、卵巢和胰腺。2024 年第 2 版。
King MC, Marks JH, Mandell JB. BRCA1 和 BRCA2 遗传突变导致的乳腺和卵巢癌风险。Science. 2003 年 10 月 24 日；302(5645):643-6。
