亮点
- 高渗盐水或羧甲司坦在一年内均未显著减少支气管扩张症患者的肺部急性加重。
- 各治疗组在疾病特异性生活质量或下次急性加重时间方面未观察到差异。
- 这项大型、开放标签的英国试验排除了吸烟者和近期使用黏液活性药物的患者，反映了常规临床人群。
- 干预组和对照组的不良事件发生率（包括严重不良事件）相当，支持其安全性。
研究背景和疾病负担
支气管扩张症是一种慢性呼吸系统疾病，特征为不可逆的支气管扩张和频繁的黏液产生，给全球带来了显著的健康负担。患者经历持续咳嗽、痰液产生、反复感染和急性加重，导致住院和生活质量下降。与囊性纤维化相关的支气管扩张症不同，非囊性纤维化支气管扩张症代表了一个病因和临床过程多样的患者群体。黏液活性药物如高渗盐水和羧甲司坦已被用于促进黏液清除；然而，由于证据不一致，临床指南对其推荐存在分歧。区域治疗模式显示黏液活性药物的使用存在差异，但缺乏大规模、严谨的试验来评估这些药物在非囊性纤维化支气管扩张症中的有效性和安全性。这一未满足的临床需求促使了CLEAR试验的设计和实施，旨在明确这些药物在减少肺部急性加重和改善患者预后方面的作用。
研究设计
CLEAR（高渗盐水和羧甲司坦在支气管扩张症中的临床疗效）试验是一项在20个英国站点进行的开放标签、随机、两因素析因研究。该试验招募了288名确诊为非囊性纤维化支气管扩张症且经常出现肺部急性加重和每日痰液产生的成人。排除标准包括当前吸烟和近期使用黏液活性治疗，以尽量减少混杂因素。所有患者继续接受标准治疗，同时参与者被随机分配到四个组之一：仅高渗盐水、仅羧甲司坦、两种药物联合使用或仅标准治疗。主要终点是在52周内需要治疗的经裁决的肺部急性加重次数。次要结局包括疾病特异性健康相关生活质量评分、下次急性加重的时间和安全性指标。析因设计允许独立比较高渗盐水与无高渗盐水以及羧甲司坦与无羧甲司坦的效果。
关键发现
在288名随机分配的参与者中，分析显示高渗盐水和羧甲司坦治疗之间没有显著的相互作用，使每种药物的效果得以清晰解读。接受高渗盐水治疗的患者平均急性加重率为0.76（95% CI，0.58至0.95），而未接受高渗盐水治疗的患者为0.98（95% CI，0.78至1.19），调整后的平均差异为-0.25（95% CI，-0.57至0.07；P = 0.12）。对于羧甲司坦，接受治疗的患者平均急性加重率为0.86（95% CI，0.66至1.06），而未接受治疗的患者为0.90（95% CI，0.70至1.09），调整后的差异为-0.04（95% CI，-0.36至0.28；P = 0.81）。这两种差异均未达到统计学显著性。
通过验证工具测量的疾病特异性生活质量评估的次要结局显示，各组间没有显著差异。此外，下次急性加重的中位时间在任何治疗组之间也没有显著差异。安全性特征相当；不良事件（包括严重不良事件）在所有组中发生的频率相似，证实了高渗盐水和羧甲司坦在该人群中的耐受性。
专家评论
CLEAR试验提供了迄今为止最确定的证据，关于高渗盐水和羧甲司坦在非囊性纤维化支气管扩张症中的黏液活性疗法。尽管早期较小的研究或观察数据表明可能有益，但这项大规模、随机、析因设计的试验未能证明在急性加重频率或生活质量方面有临床显著的减少。这一发现与全球指南中观察到的不一致性相符，强调了管理支气管扩张症的复杂性和增强黏膜纤毛清除的挑战。
潜在的局限性包括开放标签设计，这可能影响患者报告的结局，尽管客观的急性加重裁决减轻了偏倚。排除当前吸烟者和近期使用黏液活性药物的患者限制了普适性，但增加了内部有效性。机制上，高渗盐水被认为可以润湿气道分泌物并改善黏膜纤毛清除，而羧甲司坦则调节黏蛋白组成和粘弹性。未显示出临床效果的发现表明，这些机制可能不足以改变该患者群体的疾病进展或急性加重触发因素。
未来的研究可能集中在识别具有特定病理生理特征的亚群，他们可以从黏液溶解疗法中受益，或将黏液活性药物与其他治疗方式结合。此外，探索预测反应的生物标志物可以完善个性化治疗策略。
结论
总之，CLEAR试验表明，单独或联合使用高渗盐水或羧甲司坦在一年内不能显著减少非囊性纤维化支气管扩张症患者的肺部急性加重率或改善与健康相关的生活质量。这些治疗是安全且耐受良好的，但没有显示出比标准治疗更明显的临床优势。这些结果建议在常规使用这些黏液活性药物预防支气管扩张症急性加重时应谨慎，并强调了进一步研究以确定有效干预措施和定制患者护理的必要性。
参考文献
Bradley JM, O’Neill B, McAuley DF, Chalmers JD, De Soyza A, Hill AT, Carroll M, et al; CLEAR Investigator Team. Hypertonic Saline or Carbocisteine in Bronchiectasis. N Engl J Med. 2025 Sep 28. doi: 10.1056/NEJMoa2510095. Epub ahead of print. PMID: 41020514.
有关支气管扩张症管理和黏液活性药物的其他相关文献，可以通过当前的呼吸系统疾病指南查阅，包括英国胸科学会和欧洲呼吸学会的指南。
