ハイライト
- 術前術後デュルバリマブとFLOT化学療法の併用が、切除可能な胃癌および食道胃接合部腺癌の2年間無イベント生存率（EFS）を改善しました。
- 病理学的完全対応（pCR）率は、デュルバリマブとFLOTの併用群でFLOT単独群よりも有意に高くなりました。
- 安全性は両群で類似し、重篤な副作用や治療遅延の増加はありませんでした。
臨床背景と疾患負担
胃癌および食道胃接合部（GEJ）腺癌は依然として世界的な健康問題であり、がん関連死亡の主要な原因の一つです。多様な治療法の進歩にもかかわらず、術前術後の化学療法と手術を含む多様な治療法の導入にもかかわらず、再発率は依然として高く、長期生存率は満足できるものではありません。FLOTレジメン（フルオロウラシル、リーコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル）は切除可能な疾患の術前術後の標準治療として確立されていますが、成績はまだ大幅に改善の余地があります。免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害剤は進行胃癌の管理を変革しました。しかし、早期段階での役割は明確ではなく、術前術後の設定における化学療法との相乗効果についての研究が進行中です。
研究方法
MATTERHORN試験（NCT04592913）は、切除可能な胃またはGEJ腺癌患者において、術前術後のデュルバリマブ（抗PD-L1抗体）とFLOTレジメンの併用をFLOTとプラセボの併用と比較して、有効性と安全性を評価する国際共同、二重盲検、無作為化比較試験です。計948人の参加者が1:1の割合でデュルバリマブ（1500 mg、4週間毎）またはプラセボに無作為に割り付けられ、両群とも4サイクルのFLOT（術前2サイクル、術後2サイクル）を投与した後、追加で10サイクルのデュルバリマブまたはプラセボを4週間毎に術後に投与しました。主要評価項目は無イベント生存率（EFS）で、主要な副次評価項目には全生存率（OS）と病理学的完全対応（pCR）が含まれました。
主な知見
中央値31.5ヶ月の追跡期間後、デュルバリマブとFLOTの併用群ではFLOT単独群に比べてEFSが有意に改善しました：2年間EFS率はデュルバリマブ群で67.4%、プラセボ群で58.5%（ハザード比 [HR] 0.71；95%信頼区間 0.58–0.86；P<0.001）。これは2年間EFSの絶対改善率が約9%を示しています。
2年間の全生存率（OS）はデュルバリマブ群で75.7%、プラセボ群で70.4%と数値的に高かったですが、層別ログランクP値は0.03で統計的に有意でしたが、厳格な事前に設定された有意性閾値（P<0.0001）には達しませんでした。注目すべきは、最初の12ヶ月間の死亡ハザード比が0.99（95%信頼区間 0.70–1.39）であったのに対し、12ヶ月以降は0.67（95%信頼区間 0.50–0.90）に改善したことから、免疫療法特有の遅延生存効果が示唆されます。
また、デュルバリマブ群のpCR率は7.2%に対して19.2%（相対リスク 2.69、95%信頼区間 1.86–3.90）と有意に高かったことが示され、手術標本における腫瘍の除去に対する顕著な効果が示されました。
安全性の結果は両群で類似しており、グレード3または4の有害事象はデュルバリマブ群で71.6%、プラセボ群で71.2%と報告されました。手術の遅延や補助療法の開始遅延の頻度も類似していたため、免疫療法の追加が手術の実施可能性や安全性を損なうことはないと支持されます。
| アウトカム | デュルバリマブ + FLOT | プラセボ + FLOT | ハザード比 / 相対リスク |
|---|---|---|---|
| 2年間EFS | 67.4% | 58.5% | HR 0.71 (95%信頼区間 0.58–0.86) |
| 2年間OS | 75.7% | 70.4% | HR 0.67 (12ヶ月以降) |
| pCR率 | 19.2% | 7.2% | RR 2.69 (95%信頼区間 1.86–3.90) |
| グレード3–4 AE | 71.6% | 71.2% | – |
メカニズムの洞察と生物学的妥当性
デュルバリマブはPD-L1を標的とするモノクローナル抗体で、PD-1とCD80との相互作用を遮断し、T細胞による抗腫瘍免疫を強化します。免疫チェックポイント阻害剤と化学療法の併用の理論的根拠は、細胞障害性薬によって誘発される免疫原性細胞死に基づいており、これが新規抗原の放出を増加させ、腫瘍微小環境を免疫効果細胞活動のためにプライムすると考えられています。本研究で観察されたpCRの改善は、このメカニズム的相乗効果を支持しています。
専門家のコメント
主要研究者であるYelena Y. Janjigian博士らは、FLOTにデュルバリマブを追加することは、EFSとpCRの改善の大きさから、術前術後の管理における重要な進歩を示していると強調しています。ただし、全生存率の利益には長期的なフォローアップとさらなる検証が必要であると警告しています。現在のガイドライン（NCCN、ESMOなど）はこれらの知見を組み込む方向に進むかもしれませんが、コンセンサスは再現性と実世界での実現可能性に依存します。
論争点と制限
有望な結果にもかかわらず、いくつかの制限点を認識する必要があります。まず、全生存率の利益は示唆的ですが、事前に設定された統計的有意性の閾値には達していないため、長期的な影響に関する疑問が残ります。また、試験対象者の腫瘍ステージやパフォーマンスステータスは比較的均質で、一般化の限界がある可能性があります。プライマリレポートでは詳細に記載されていませんが、生物マーカー解析（例：PD-L1ステータス、MSI、EBV）は実践における患者選択にとって重要であると考えられます。最後に、グレード3–4の有害事象の頻度は両群で高いものの、術前術後治療の集中的な性質を反映しています。
結論
MATTERHORN試験は、デュルバリマブとFLOT化学療法の術前術後併用が、切除可能な胃癌およびGEJ腺癌の無イベント生存率と病理学的完全対応率を改善し、安全性上の懸念なしに、強力な証拠を提供しています。全生存率データは未熟ですが、これらの結果は術前術後管理における潜在的なパラダイムシフトを支持しています。今後の研究では、予測バイオマーカーの役割や実世界での実装戦略、長期生存成績を明確にする必要があります。
参考文献
1. Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al.; MATTERHORN Investigators. Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 17;393(3):217-230. doi: 10.1056/NEJMoa2503701. Epub 2025 Jun 1. PMID: 40454643.
2. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393(10184):1948-1957.
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer. Version 1.2024.
