亮点
- 一般智力（智商）与长期酒精使用障碍（AUD）风险呈负相关。
- Mendelian随机化分析表明，较低的认知表现与较高的AUD风险之间存在因果关系。
- 教育水平在不同社会文化背景中对这种关系的中介作用各不相同。
- 认知表现的多基因评分在遗传特征明确的队列中预测AUD风险降低。
研究背景与疾病负担
酒精使用障碍仍然是一个重要的公共卫生问题，对全球的发病率、死亡率和社会负担贡献巨大。了解AUD易感性的风险因素对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。一般智力（智商）和教育水平（EA）被认为与物质使用障碍（包括AUD）呈负相关，但这些关联的性质和因果关系尚未得到充分阐明。澄清认知特征、遗传倾向和社会文化因素之间的相互作用，对于识别机制和改进干预措施至关重要。
研究设计
这项综合研究结合了流行病学、遗传学和多基因风险方法，以阐明智商、教育水平和AUD风险之间的关系。研究利用了一个大型瑞典全国征兵队列，包括1950-1962年出生的645,488名男性，其中573,855人有完整数据。智商评估在18岁时进行，随访时间超过60年，在此期间通过国家健康登记系统捕捉到新发AUD病例。关键协变量包括父母的物质使用障碍、精神诊断、社会经济变量和出生队列。
为了评估因果关系，将认知表现（n=257,481）和AUD（总数=753,248；病例=113,325）的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计纳入Mendelian随机化（MR）分析。FinnGen联盟提供了验证样本（总数=500,348；病例=20,597）。使用Yale-Penn队列数据（n=5,424）进行了认知表现的多基因评分（PGS）分析，以检查遗传责任对AUD诊断的影响。
主要发现
流行病学分析显示，18岁时智商较低显著增加了日后发展成AUD的风险（调整后的危险比[HR] 1.43；95%置信区间[CI]，1.40-1.47；P<.001），控制了潜在的混杂因素，包括家族史和社会经济因素。这一稳健的关联突显了智商作为AUD易感性的独立预测因子。
MR分析进一步支持了这些发现，表明遗传决定的较低认知表现显著提高了AUD风险（β [SE] 0.11 [0.02]，P=2.6×10⁻¹²）。GWAS衍生结果和验证队列中的平行结果增强了对因果关系而非简单相关性的信心。
值得注意的是，教育水平的中介作用在不同的国家和文化环境中有所不同，表明社会文化因素调节了认知特征如何转化为AUD风险。
Yale-Penn队列中的PGS分析进一步揭示，较高的认知表现多基因评分与AUD的较低几率相关（比值比[OR] 0.83；95% CI，0.78-0.89），证实了智力相关位点与AUD易感性之间的遗传重叠。
专家评论
这项具有里程碑意义的研究为长期以来关于智力与物质使用障碍之间关系的争论增添了清晰度。利用一个大型、特征明确的人口队列进行广泛随访，并结合前沿的遗传流行病学技术，提供了强有力的证据，证明认知能力与AUD风险之间存在因果联系。
重要的是，教育水平在不同国家和文化环境中的作用突显了基因-环境交互作用在AUD发病机制中的复杂性。这表明，在某些情况下，提高教育机会的干预措施可能会减轻遗传风险，但在其他文化或系统因素占主导地位的情况下可能效果有限。
局限性包括前瞻性队列研究仅限于一个国家背景下的男性参与者，以及遗传分析主要集中在欧洲血统个体上，这可能限制了普遍性。未来的工作应探索多样化的群体和性别效应。
从机制上看，认知表现可能通过执行功能、冲动控制和决策能力等关键领域影响AUD风险——这些领域对物质使用行为至关重要。与智力相关的遗传变异可能影响与奖赏和成瘾回路相交的神经发育途径。
结论
流行病学和遗传数据的整合提供了强有力的证据，证明较低的一般智力在因果上导致AUD风险增加，而教育水平在受社会文化背景影响下发挥着调节作用。这些发现强调了在AUD风险评估和预防策略中考虑认知和遗传谱型的重要性。未来的研究应旨在阐明涉及的生物机制和社会行为路径，并在多样化的人群中扩展调查，以实现有针对性和公平的干预措施。
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