亮点
- 特定的肠道微生物谱型与ADHD核心症状相关，其中混合型表现的改变最为显著。
- 参与短链脂肪酸（SCFA）合成的有益菌，特别是乳酸杆菌属（Lactobacillus sanfranciscensis），在ADHD患者中显著减少。
- 咪唑乙酸介导了乳酸杆菌属丰度与注意力不集中之间的联系，表明了一条连接微生物变化与ADHD症状的代谢途径。
- 小鼠粪便微生物移植实验验证了恢复乳酸杆菌属可以改善多动和注意力不集中，而醋酸盐补充剂特别改善注意力缺陷。
研究背景与疾病负担
注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，以注意力不集中、多动和冲动为特征。它影响全球儿童和成人，带来巨大的心理社会和经济负担。尽管进行了大量研究，但其精确的生物学机制仍不完全清楚，限制了治疗策略的发展。新兴证据表明，肠道-大脑轴（一个连接肠道微生物群与中枢神经系统功能的互动系统）可能是包括ADHD在内的神经发育障碍的贡献因素。然而，研究尚未明确识别出与特定ADHD症状相对应的肠道微生物种类或代谢物，也未揭示这些关联的机制路径。了解症状特异性的微生物和代谢改变可能为靶向干预开辟新的途径。
研究设计
本研究采用病例对照设计，涉及94名ADHD患者和94名年龄和性别匹配的健康对照组。对粪便样本进行全面的宏基因组测序，以表征微生物分类群和功能通路。同时进行粪便代谢组学分析，评估与肠道微生物群变化相关的代谢改变。根据核心症状表现，将ADHD患者分为三个亚组——注意力不集中型、多动-冲动型和混合型——以便进行症状特异性分析。通过因果中介分析构建代谢模型，以识别介导微生物群改变与行为症状关系的代谢物。为了验证临床发现，进行了小鼠粪便微生物移植（FMT）实验，评估了接受低乳酸杆菌属丰度患者粪便后的行为结果。还评估了这种特定细菌株和醋酸盐补充剂对ADHD相关行为的影响。
主要发现
β多样性分析显示，ADHD核心症状显著影响肠道微生物群落组成（F = 1.345，pFDR = 0.015）。混合型表现（ADHD-C）患者的微生物改变最为显著，与其他亚组和对照组相比。几种有益的分类群，尤其是参与短链脂肪酸（SCFA）合成的分类群，在ADHD组中显著下调；其中，乳酸杆菌属与注意力不集中、多动和冲动表现出强烈的负相关（调整后的p值范围从1.04E-13到2.61E-05）。
功能上，通路分析揭示了与SCFA生产和氨基酸代谢相关的代谢途径的中断。代谢组学分析确定了多个在ADHD症状领域中不同的代谢物，其中咪唑乙酸作为乳酸杆菌属丰度与注意力缺陷之间部分中介的因素（p = 0.012）。这一发现表明，微生物的变化可能通过特定的代谢中间产物对行为产生影响。
通过小鼠粪便微生物移植进行体内验证，证实了微生物群组成的致病作用。接受低乳酸杆菌属丰度ADHD患者粪便的小鼠表现出多动和注意力缺陷增加。补充这种细菌株显著改善了多动（t = 2.665，p = 0.0237）和注意力不集中（t = 2.389，p = 0.0380），而醋酸盐补充剂则选择性地改善了注意力不集中（t = 2.362，p = 0.0398）。这些结果强调了SCFA缺乏，特别是醋酸盐，是关键的致病机制，并突显了乳酸杆菌属作为治疗候选菌株的重要性。
专家评论
这项复杂的研究是首批解析ADHD症状特异性肠道微生物谱型并阐明通过代谢中介的机制联系的研究之一。使用宏基因组学结合代谢组学和因果中介分析提供了超越以往相关报告的强大多组学见解。重要的是，将人类发现转化为动物模型的粪便微生物移植实验允许进行因果推断和干预测试。
通过识别产生SCFA的乳酸杆菌属作为保护性分类群，并通过细菌和醋酸盐补充剂部分挽救症状，该研究提供了令人信服的证据，证明SCFA缺乏对ADHD发病机制有贡献。这些发现与越来越多的文献一致，支持肠道微生物群是神经发育障碍的可调节因素。咪唑乙酸的部分中介进一步表明复杂的代谢相互作用，邀请更深入的探索。
然而，局限性包括大多数人类数据的观察性质、潜在的混杂因素如饮食或药物使用，以及将小鼠行为测定完全转化为人类ADHD特征的挑战。需要纵向研究和微生物群靶向疗法的临床试验来确认治疗价值和因果关系。
结论
这项全面的研究通过展示肠道微生物组成随症状谱型变化，以及由乳酸杆菌属减少驱动的短链脂肪酸缺乏是关键致病机制，推进了我们对ADHD的理解。代谢改变，包括咪唑乙酸的变化，似乎介导了微生物-行为的相互作用。动物模型验证支持了因果作用和基于微生物群干预的潜力。
整合症状特异性的微生物和代谢谱型预示着ADHD的精准医疗方法，其中靶向恢复SCFA产生菌可以补充现有治疗。未来的研究应探索益生菌补充剂的临床试验，并阐明详细的代谢组学途径以优化治疗策略。
参考文献
Wang X, Wang N, Gao T, Zhang Y, Fu Z, Zhao Y, Huang Y, Zheng X, Gao X, Lu L, Yang L. Symptom-specific gut microbial and metabolic profiles in ADHD reveal SCFA deficiency as a Key pathogenic mechanism. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2537755. doi: 10.1080/19490976.2025.2537755. Epub 2025 Jul 27. PMID: 40719366; PMCID: PMC12309550.
Jiang HY, Ling ZX, Zhang YH, Mao HJ, Ma ZP, Yin Y, Wang W, Tang W, Tan Z, Shi J, Li L, Ruan B. Altered gut microbiota profile in patients with generalized anxiety disorder. J Psychiatr Res. 2018 May;104:130-136. doi: 10.1016/j.jpsychires.2018.07.007.
Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013 Dec 19;155(7):1451-1463. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.024.
Sarkar A, Lehto SM, Harty S, Dinan TG, Cryan JF, Burnet PW. Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria–Gut–Brain Signals. Trends Neurosci. 2016 Nov;39(11):763-781. doi: 10.1016/j.tins.2016.07.002.
