亮点
- DANFLU-2试验发现高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）在预防流感/肺炎住院方面没有显著优于标准剂量（SD-IIV），但减少了由心血管疾病（CVD）驱动的心肺住院，尤其是心力衰竭住院。
- 无论基线是否存在心血管疾病或动脉粥样硬化性心血管疾病，高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）相对于标准剂量（SD-IIV）的相对疫苗效力（rVE）保持一致。
- 荟萃分析和随机对照试验（RCTs）提供了混合证据：一些研究表明高剂量疫苗有心血管益处的趋势，而其他研究则报告中性结果，强调需要进行充分有力、实用、多中心的试验。
- 高剂量流感疫苗可引发更强的免疫原性，但其与改善心血管结局的相关性尚未得到证实，突显了复杂的病理生理机制。
背景
全球范围内，流感对健康构成重大负担，特别是在65岁及以上的老年人中，它容易导致严重的呼吸系统并发症和心血管等慢性疾病的加重。心血管疾病（CVD）患者尤其容易受到流感相关发病率和死亡率的影响。建议接种流感疫苗以减少这些风险，已有证据支持其对心肺住院和全因死亡率的保护作用。然而，疫苗在预防急性心血管事件方面的有效性仍不完全明确，部分原因是研究人群、疫苗配方和研究设计的异质性。
高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）已开发用于克服老年人的免疫衰老，与标准剂量疫苗（SD-IIV）相比，显示出对实验室确诊流感的增强保护。尽管观察性研究和小型随机对照试验（RCTs）表明HD-IIV可能具有心血管益处，但在大规模、真实世界随机试验中缺乏强有力的证据，直到最近的DANFLU-2试验等研究。
主要内容
1. DANFLU-2试验：一项里程碑式的研究
DANFLU-2试验是一项大型实用开放标签RCT（NCT05517174），在多个流感季节（2022/2023至2024/2025）内随机分配了332,438名丹麦老年人（≥65岁）接受高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）或标准剂量（SD-IIV）。参与者按1:1比例随机分组，重新入组时重新随机分配；27.4%的参与者在基线时有心血管疾病史。
– 主要终点： 流感或肺炎住院。
– 次要/探索性终点： 心肺疾病住院、任何心血管疾病（CVD）住院和心力衰竭住院。
结果： HD-IIV在主要终点上没有显著降低。然而，在HD-IIV组中，心肺疾病住院（rVE 5.7%；95% CI, 1.4–9.9%）和任何心血管疾病住院（rVE 7.5%；95% CI, 1.5–12.5%）的发病率显著降低。值得注意的是，心力衰竭住院的rVE为19.5%（95% CI, 3.3–33.1%）。这些效应在基线心血管病史不同的情况下保持一致。
2. DANFLU-1和其他RCTs的补充见解
DANFLU-1是一项可行性试验（NCT05048589），在丹麦随机分配了12,477名成人（65–79岁）接受高剂量或标准剂量四价流感疫苗（QIV），评估肺炎或流感、心肺事件和死亡率的住院情况。高剂量疫苗与肺炎/流感住院和全因死亡率的减少有关，无论是否有慢性心血管疾病，尽管某些结果由于样本量和设计限制而具有假设生成性。
同样，INVESTED试验（NCT02787044）比较了高剂量三价与标准剂量四价流感疫苗在近期心力衰竭或心肌梗死患者中的效果。虽然高剂量引发了更高的抗体滴度，但在全因死亡率或心肺住院方面没有观察到差异。疫苗后不良反应与减少的心肺事件相关，可能反映了免疫应答。
3. 荟萃分析和系统评价
最近的一项荟萃分析包括68,713名患者，未发现高剂量流感疫苗在预防主要心血管事件方面比标准剂量疫苗有统计学显著优势（合并相对风险1.0；95% CI, 0.93–1.10）。相反，一项涵盖超过4500万老年人的系统评价表明，高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）在不同年龄组和流感季节中对流感样疾病、心血管、呼吸系统和全因住院的一致性保护作用更强。
4. 机制和生物学考虑
疫苗介导的心血管保护的生物学原理包括预防流感触发的全身炎症、内皮功能障碍、斑块不稳定性和心肌损伤。高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）在老年人中诱导更强大的抗体反应，尤其是在存在免疫衰老的情况下，可能增强保护作用。然而，免疫-心血管相互作用的复杂性和不同疫苗抗原匹配度可能会调节临床效益。
5. 安全性和成本效益
上市后监测数据确认了高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）的安全性，常见的不良事件是轻微的注射部位反应。荷兰的经济分析表明，HD-IIV在60岁及以上的成年人中具有成本效益，主要原因是预防心肺住院和减少医疗资源利用。
专家评论
DANFLU-2试验通过提供关于高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）与标准剂量（SD-IIV）在一般老年人群中心血管结局的人群水平、随机证据，构成了一个重大进展。尽管主要终点为中性，但次要分析表明HD-IIV可能有意义地减少心血管住院，特别是心力衰竭，鉴于统计测试的局限性，这一结论需要谨慎解读。
DANFLU-1、INVESTED和荟萃分析的结果一致性表明了一致的益处趋势，但心血管保护的幅度和稳健性仍不清楚。局限性包括实用开放标签设计和依赖行政数据确定结局。此外，不同研究中心血管终点的定义不一致也带来了挑战。
当前指南推荐老年人和心血管疾病患者接种流感疫苗，强调其潜在的死亡率和发病率益处。选择疫苗剂量应考虑患者的风险特征、疫苗可用性和成本效益。机制研究和生物标志物研究可以帮助识别最有可能从HD-IIV中受益的亚组。
未来需要进行更长时间随访、多样化人群和分层分析的试验。将免疫原性数据与临床结局结合可能有助于阐明预防心血管事件的免疫相关保护机制。
结论
尽管高剂量流感疫苗在预防老年人流感/肺炎住院方面并未明显优于标准剂量，但包括DANFLU-2研究在内的新兴证据支持其对心血管住院，特别是心力衰竭的适度保护作用。这一见解强化了流感疫苗在老年人心血管风险管理策略中的重要性，建议将HD-IIV作为有前景且具有成本效益的干预措施。
正在进行的研究应旨在澄清心血管益处的程度、最佳疫苗策略以及在全面心血管预防护理中的整合。
参考文献
- Johansen ND et al. High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine and Cardiovascular Outcomes in Older Adults: A Prespecified Secondary Analysis of the DANFLU-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025 Aug 30:e253460. doi: 10.1001/jamacardio.2025.3460 IF: 14.1 Q1 . PMID: 40884442 IF: 14.1 Q1 .
- Johansen ND et al. High-dose vs. standard-dose inactivated influenza vaccine and cardiovascular outcomes in persons with or without pre-existing atherosclerotic cardiovascular disease: the DANFLU-2 trial. Eur Heart J. 2025 Aug 30:ehaf678. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf678 IF: 35.6 Q1 . PMID: 40884413 IF: 35.6 Q1 .
- Biering-Sørensen T et al. Influenza Vaccine Immune Response in Patients With High-Risk Cardiovascular Disease: A Secondary Analysis of the INVESTED Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024 Jun;9(6):574-581. doi: 10.1001/jamacardio.2024.0468 IF: 14.1 Q1 . PMID: 38583091 IF: 14.1 Q1 .
- Sagher F et al. Cost-effectiveness of high-dose influenza vaccination in the Netherlands: Incorporating the impact on both respiratory and cardiovascular hospitalizations. Vaccine. 2024 May 31;42(15):3429-3436. doi: 10.1016/j.vaccine.2024.04.040 IF: 3.5 Q2 . PMID: 38631948 IF: 3.5 Q2 .
- Modin D et al. Relative Effectiveness of High-Dose Versus Standard-Dose Quadrivalent Influenza Vaccine in Older Adults With Cardiovascular Disease: A Prespecified Analysis of the DANFLU-1 Randomized Clinical Trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2025 Feb;18(2):e011496. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.124.011496 IF: 6.7 Q1 . PMID: 39215646 IF: 6.7 Q1 .
- Claggett BL et al. Temporal Association Among Influenza-Like Illness, Cardiovascular Events, and Vaccine Dose in Patients With High-Risk Cardiovascular Disease: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023 Sep 5;6(9):e2331284. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.31284 IF: 9.7 Q1 . PMID: 37707817 IF: 9.7 Q1 .
- Remschmidt C et al. High-dose influenza vaccine in older adults by age and seasonal characteristics: Systematic review and meta-analysis update. Vaccine X. 2023 Jun 5;14:100327. doi: 10.1016/j.jvacx.2023.100327 IF: 2.2 Q3 . PMID: 37333054 IF: 2.2 Q3 .
- Clar C et al. Comparing higher-dose and single standard-dose influenza vaccines in preventing cardiovascular events: a meta-analysis with 68,713 patients. Public Health. 2024 Oct;235:71-75. doi: 10.1016/j.puhe.2024.06.034 IF: 3.2 Q1 . PMID: 39068775 IF: 3.2 Q1 .
- Udell JA et al. Moving the Needle on Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Heart Failure with Influenza Vaccination. Curr Atheroscler Rep. 2021 Oct 21;23(12):78. doi: 10.1007/s11883-021-00973-w IF: 5.2 Q1 . PMID: 34671861 IF: 5.2 Q1 .
