亮点
- 伊布替尼和维奈托克的联合治疗在两年内使66.2%的患者达到骨髓中不可检测的可测量残留病（MRD），而单独使用伊布替尼的患者为0%。
- 五年无进展生存率方面，伊布替尼-维奈托克组（93.9%）显著高于单独使用伊布替尼组（79.0%）和氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗（FCR）组（58.1%）。
- 总体生存率方面，伊布替尼-维奈托克组显示出比单独使用伊布替尼和FCR更低的死亡风险。
- 可测量残留病指导的治疗为慢性淋巴细胞白血病（CLL）提供了更深层次的缓解和潜在的治疗终止的有效方法。
研究背景和疾病负担
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的成人白血病，其特征是成熟、功能不全的B淋巴细胞积累。CLL的临床过程高度可变，从需要最少干预的惰性疾病到需要强化治疗的侵袭性形式不等。传统的化疗方案，如氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗（FCR），一直是标准的一线治疗，但通常伴有显著的毒性和次优的长期结果。
靶向治疗的出现，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼和BCL-2抑制剂维奈托克，改变了CLL的治疗范式，提供了高效且无需化疗的治疗方案。伊布替尼单药治疗显示了比化疗更好的无进展生存期（PFS）。维奈托克，特别是与抗CD20抗体联合使用时，表现出高深度缓解率，包括不可检测的可测量残留病（MRD），这与更优的临床结果相关。
然而，伊布替尼和维奈托克的联合治疗是否比单独使用伊布替尼更有效仍然是一个未解决的问题。MRD评估已作为强大的预后标志物出现，指导治疗持续时间和强度。本试验通过直接比较伊布替尼-维奈托克联合治疗与单独使用伊布替尼和FCR在CLL患者中的效果，解决了这一未满足的需求，利用MRD指导的终点。
研究设计
这是一项3期、多中心、开放标签、随机临床试验，纳入符合治疗启动标准的CLL诊断患者。参与者被随机分配到三个组：
1. 伊布替尼-维奈托克联合治疗
2. 伊布替尼单药治疗
3. 氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗（FCR）化疗
主要终点有两个：
– 在2年内，比较伊布替尼-维奈托克与单独使用伊布替尼的患者中达到骨髓中不可检测MRD的比例。
– 比较伊布替尼-维奈托克与FCR的无进展生存期分析。
一个有统计学意义的次要终点评估了伊布替尼-维奈托克与伊布替尼单药治疗之间的无进展生存期。总体生存率和安全性谱也是其他关键次要终点。
关键发现
共有786名患者被随机分配到该研究中：260名接受伊布替尼-维奈托克治疗，263名接受伊布替尼单药治疗，263名接受FCR治疗。中位随访时间为62.2个月（约5年）。
- 可测量残留病：在2年内，接受伊布替尼-维奈托克治疗的260名患者中有66.2%（172/260）达到骨髓中不可检测的MRD，而单独使用伊布替尼组为0%（P<0.001），FCR组为48.3%（127/263）。这表明联合治疗在消除残留病方面具有明显优势。
- 无进展生存期：在接受伊布替尼-维奈托克治疗的患者中，仅6.9%（18/260）发生疾病进展或死亡，显著低于单独使用伊布替尼组的22.4%（59/263）（风险比[HR] 0.29；95%置信区间[CI] 0.17–0.49；P<0.001），以及FCR组的42.6%（112/263）（HR 0.13；95% CI 0.08–0.21；P<0.001）。5年PFS率分别为93.9%、79.0%和58.1%，突显了联合治疗的长期临床益处。
- 总体生存率：伊布替尼-维奈托克组中有4.2%的患者死亡，而单独使用伊布替尼组为9.9%（HR 0.41；95% CI 0.20–0.83），FCR组为14.8%（HR 0.26；95% CI 0.13–0.50）。这种生存优势证实了联合靶向治疗对长期结果的影响。
- 安全性：观察到猝死，但在伊布替尼-维奈托克组中（3例）数值上少于单独使用伊布替尼组（8例）和FCR组（4例）。总体而言，靶向治疗的毒性谱优于化疗，与先前的研究一致。
专家评论
这项严格进行的试验通过直接比较一线伊布替尼-维奈托克与单独使用伊布替尼和FCR在CLL中的效果，显著扩展了先前的知识，具有成熟的结局和超过5年的中位随访时间。联合治疗显著提高的不可检测MRD率作为观察到的PFS和总体生存率益处的替代标志物。
这些数据强调了伊布替尼和维奈托克之间生物学上的协同作用，分别针对不同的致病途径——B细胞受体信号传导和凋亡调节——从而实现更深的缓解。MRD指导的方法不仅细化了治疗效果的评估，还提供了一种潜在的治疗终止途径，从而限制累积毒性和医疗成本。
尽管该研究是开放标签的，并未包括一些在临床实践中常见的高危基因组特征患者，但结果广泛适用于一线CLL管理。重要的是，这些发现与不断发展的临床指南相一致，支持在合适的患者中采用联合靶向治疗方案。
未来的研究有必要探索长期安全性，基于MRD动力学优化治疗持续时间，并了解在联合BTK和BCL-2阻断下出现的耐药机制。
结论
这项具有里程碑意义的3期随机试验表明，使用伊布替尼与维奈托克联合治疗并以可测量残留病为指导的疗法，在慢性淋巴细胞白血病患者中显著改善了残留病的清除、无进展生存期和总体生存期，优于单独使用伊布替尼或标准化学免疫治疗FCR。
这些发现将伊布替尼-维奈托克定位为新的前线标准治疗，为患者提供更深的缓解和更长时间的疾病控制，同时具有可控的安全性。采用MRD驱动的治疗策略有望个体化治疗持续时间，改善CLL的长期结果。
继续随访和转化研究将进一步巩固该治疗方案的作用，并阐明个性化护理路径中的最佳MRD监测方案。
参考文献
1. Munir T, Girvan S, Cairns DA, et al; UK CLL Trials Group. Measurable Residual Disease-Guided Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2025 Sep 25;393(12):1177-1190. doi: 10.1056/NEJMoa2504341.
2. Wierda WG, O’Brien S, Wang X, et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed CLL. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756–1761.
3. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax for relapsed or refractory CLL with 17p deletion: a pooled analysis of 350 patients. Lancet Oncol. 2018;19(7):947-956.
4. Hallek M, Shanafelt TD, Eichhorst B. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 2018;391(10129):1524-1537.
