亮点
- 丘脑底核深部脑刺激 (STN-DBS) 在帕金森病 (PD) 中持续五年产生持久的运动改善。
- STN-DBS 显著抑制异动症并改善无药物状态下的日常生活活动。
- 在整个五年期间维持稳定的 28% 左旋多巴等效剂量减少。
- 治疗显示出良好的安全性，感染是最常见的严重不良事件。
研究背景与疾病负担
帕金森病 (PD) 是一种进行性神经退行性疾病，影响全球超过 600 万人，主要表现为运动症状，如运动迟缓、僵硬、震颤和姿势不稳。随着疾病的进展，慢性左旋多巴治疗引起的运动波动和异动症显著影响生活质量和功能独立性。尽管进行了优化的药物治疗，许多患者仍随着时间的推移经历次优的症状控制。针对丘脑底核 (STN) 的深部脑刺激 (DBS) 已成为提供运动症状缓解的有效外科辅助疗法。
然而，STN-DBS 超过两到三年的长期耐久性和安全性在大型随机对照试验中尚未完全明确。INTREPID 试验旨在通过使用 Vercise DBS 系统在严格控制的前瞻性多中心研究中评估 STN-DBS 的五年临床结局和安全性来填补这一空白。这对于指导中晚期 PD 患者的患者选择、咨询和管理策略至关重要。
研究设计
INTREPID 是一项前瞻性、随机（3:1 比例）、双盲、假对照试验，为期 12 周，随后在美国 23 家运动障碍中心进行长达五年的开放标签扩展。该研究招募了 313 名双侧原发性 PD 患者，病程超过五年，表现为显著的运动残疾（改良 Hoehn 和 Yahr 量表 >2）和每日超过六小时的运动功能障碍。纳入标准要求统一帕金森病评定量表运动评分 (UPDRS-III, 无药物) 至少 30 分，并且药物反应改善至少 33% 或以上。
被随机分配到活性组的受试者接受了双侧 STN-DBS 导线植入及术后 Vercise DBS 系统刺激。对照组患者接受假刺激以保持盲法。主要终点包括运动功能 (UPDRS-III)、异动症严重程度、日常生活活动 (UPDRS-II) 和安全性事件的评估。
关键发现
在接受 DBS 的 191 名患者中，137 名 (72%) 完成了五年随访。该队列的平均年龄为 60 岁，73% 为男性。
- 运动功能改善： 无药物状态下的 UPDRS-III 评分从基线平均 42.8 分显著改善到第一年的 21.1 分（51% 改善，95% CI: 49%-53%，P < .001），略有下降但持续至第五年的 27.6 分（36% 改善，95% CI: 33%-38%，P < .001）。
- 日常生活活动： 无药物状态下的 UPDRS-II 评分从 20.6 分改善到第一年的 12.4 分（41% 改善，95% CI: 38%-42%，P < .001），并在五年后保持在 16.4 分（22% 改善，95% CI: 18%-23%，P < .001）。
- 异动症抑制： 异动症评分显著降低，从基线的 4.0 分降至第一年的 1.0 分（75% 减少，95% CI: 73%-75%，P < .001），并在第五年保持显著降低至 1.2 分（70% 减少，95% CI: 63%-75%，P < .001）。
- 药物减少： 左旋多巴等效日剂量在第一年减少了 28%，并在五年内保持稳定（95% CI: 26%-31%，P < .001），反映了药物负担的降低。
- 安全性概况： 最常见的严重不良事件是感染（报告 9 例），10 人死亡，均未归因于设备或手术并发症。总体而言，安全性概况符合已知的 DBS 治疗风险。
这些持续的益处尽管效果大小略有下降，可能反映了 PD 特征性的进行性神经退行性变。
专家评论
INTREPID 五年的数据提供了令人信服的证据，支持 STN-DBS 作为中晚期 PD 运动和功能控制的持久有效干预措施。长期维持运动益处和异动症抑制，结合减少多巴胺能治疗，解决了疾病进展中的关键挑战。随机假对照设计的严谨性使这些结论比观察队列更具说服力。
局限性包括开放标签阶段可能引入偏倚以及长期随访中参与者的流失，尽管 72% 的保留率在疾病人群中相对较高。此外，认知和神经精神结局未详细描述，鉴于已知的 DBS 对这些领域的效应，应予以仔细审查。
机制上，STN-DBS 调节病理性的基底节回路，减轻驱动运动功能障碍的异常神经元放电模式。其持续的益处突显了对这一神经枢纽的治疗靶向。
结论
INTREPID 试验的五年结果确认，双侧 STN-DBS 在中晚期帕金森病中提供了持续显著的运动症状、日常功能和异动症控制改善，同时稳定减少药物需求并具有可控的安全性。这些发现强化了 STN-DBS 作为适当选择的 PD 患者的核心治疗，并证明了优化患者选择和长期管理策略的努力是合理的。
未来的研究应集中在认知、精神病学结局和预测持久反应的生物标志物的识别上。与新兴疗法的整合可能进一步增强 PD 的多维度护理。
参考文献
Starr PA, Shivacharan RS, Goldberg E, et al; INTREPID Study Group. Five-Year Outcomes from Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus for Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2025 Sep 15:e253373. doi:10.1001/jamaneurol.2025.3373.
Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013;368(7):610-622.
Okun MS. Deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2012;367(16):1529-1538.
