亮点
这项对ASPREE随机临床试验的二次分析确定了低剂量阿司匹林（LDA）在老年人癌症预防中的异质性效应。它指出了克隆性造血潜能不确定（CHIP）是阿司匹林获益的最强个体预测因子。个性化治疗预测模型使5年绝对癌症风险降低优于普遍阿司匹林使用方法。
研究背景和疾病负担
老年人面临较高的癌症发病率，显著增加了全球范围内的发病率和死亡率。阿司匹林是一种广泛可用且价格低廉的药物，在年轻人群中显示出一定的癌症预防效果，尤其是对结直肠癌。然而，由于证据不一致和出血风险的担忧，低剂量阿司匹林（LDA）在老年人中用于初级癌症预防的作用仍不清楚。因此，识别哪些老年人可能从阿司匹林中获益或受到伤害对于在这个年龄段实施精准预防策略至关重要。
研究设计
这是一项比较有效性研究，是非预先指定的二次分析，嵌套在“阿司匹林减少老年人事件”（ASPREE）随机临床试验中。ASPREE在2010年至2014年间招募了19,114名来自澳大利亚和美国的社区居住者，年龄≥70岁。本分析重点关注9,350名澳大利亚参与者，他们提供了生物样本进行克隆性造血潜能不确定（CHIP）检测。CHIP状态通过靶向测序测定法评估与造血克隆相关的18个基因突变来确定。
参与者被随机分配接受低剂量阿司匹林（每日100毫克）或安慰剂。主要结局是在5年内的总体癌症发生率。开发了12个候选预测模型，基于人口统计学、临床和基因组因素（包括CHIP状态）估计阿司匹林对癌症风险的个体化治疗效应（ITE）。最终模型通过内部验证技术（如自举法）选择，并应用于将参与者分层为治疗有利（ITE >0）和治疗不利（ITE <0）亚组。
关键发现
分析包括9,350名参与者（中位年龄73.7岁，53.7%为女性），平均随机分配至阿司匹林组（4,667人）或安慰剂组（4,683人），中位随访时间为4.5年。与阿司匹林癌症预防获益相关的因素包括年龄较大、非吸烟状态、存在变异等位基因频率≥10%的CHIP、有癌症家族史和较低的体重指数。其中，CHIP成为最有力的获益反应预测因子。
根据预测模型识别为治疗有利的参与者在接受阿司匹林后癌症发生率相对降低了15%（风险比[HR] 0.85，95%置信区间[CI] 0.72-1.00），而治疗不利亚组的癌症风险增加不显著（HR 1.14，95% CI 0.95-1.38），表现出显著的异质性（交互作用P = .02）。
与普遍治疗策略相比，基于模型的个性化低剂量阿司匹林分配将5年绝对癌症风险降低的中位数提高了2.3%（四分位数范围，0.7%-3.7%）。这一发现强调了整合基因组和临床数据以指导阿司匹林使用并最大化其预防效益同时避免在易感亚组中造成伤害的潜力。
与先前的ASPREE报告一致的安全结果重申了鉴于阿司匹林潜在的出血风险，特别是老年队列中的风险，个体风险评估的重要性。
专家评论
ASPREE试验的二次分析代表了老年肿瘤学精准预防的重要进展，提供了一个可临床操作的模型来定制阿司匹林使用。识别CHIP作为中心预测生物标志物引起了高度关注；CHIP反映了具有体细胞突变的造血克隆的扩张，已与炎症、心血管疾病以及现在癌症中的阿司匹林差异反应相关。
尽管阿司匹林的化学预防机制涉及血小板激活和环氧化酶途径的抑制，但与CHIP相关的炎症和增殖信号的相互作用可能是观察到的异质性的基础。这种生物学上的合理性加强了将克隆性造血数据纳入预防决策的理由。
局限性包括事后分析的性质、仅限于提供生物样本的澳大利亚参与者以及相对较小的绝对效应大小。更长时间的随访可能更好地表征阿司匹林对特定癌症类型和生存结果的影响。安全性仍然是一个关注点，强调阿司匹林预防必须权衡收益与出血风险，特别是在有合并症的老年成人中。
结论
这项来自ASPREE随机临床试验的分析阐明了低剂量阿司匹林在老年人癌症预防中的显著异质性效应。它识别出CHIP作为关键生物标志物，使个性化阿司匹林使用能够改善癌症风险降低，优于统一治疗方案。这些发现支持整合基因组和临床模型以指导老龄人群的个体化预防策略。
进一步的前瞻性验证和机制研究是有必要的，以优化临床实践中的阿司匹林使用，确保最大效益同时最小化伤害。该研究强调了老年肿瘤学中精准癌症预防的演变范式，利用分子洞察来增强治疗决策。
参考文献
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