ハイライト
- ヌクレオ（ス）チドアナログ（NUC）療法からペグ化インターフェロンアルファ-2a（PegIFN-α-2a）への切り替えは、HBeAg陰性慢性B型肝炎患者におけるウイルス学的再発を著しく低下させる。
- PegIFN-α-2aを投与した患者では、NUC療法を単独で中止した患者と比較して、HBsAg消失率が高かった。
- 本研究は、再発を低減し、長期的なウイルス制御を改善するためのNUC中止の最適な治療戦略を提供している。
研究背景と疾患負担
B型肝炎ウイルス（HBV）感染は、肝硬変や肝細胞がんに至る世界的な公衆衛生問題であり、著しい死亡率と障害を引き起こしている。現在の抗ウイルス管理は主に、HBV複製を効果的に抑制するヌクレオ（ス）チドアナログ（NUCs）の長期治療に依存している。しかし、持続的なウイルス学的制御にはしばしば無期限の治療が必要であり、中止すると高いウイルス学的再発率と臨床的な悪化が生じることが多い。特にHBeAg陰性患者では、このような再発が肝不全のリスクを増大させ、HBsAg消失を特徴とする機能的治癒への努力を損なう。
ペグ化インターフェロンアルファ-2a（PegIFN-α-2a）は、抗ウイルス作用と免疫調整作用の両方を持つ代替療法であり、HBsAg消失率を高める可能性があると報告されている。しかし、NUC中止後の固定化治療として、特に再発リスクを低減し、ウイルス排除を促進するために使用される役割は明確でなかった。この未満足の臨床的ニーズに対応するために、ここではランダム化比較試験（NCT02594293）について議論し、長期間のNUC療法を受けている患者を48週間のPegIFN-α-2a療法に切り替えることで、治療中止後のアウトカムを最適化できるかどうかを評価している。
研究デザイン
多施設、ランダム化比較臨床試験において、少なくとも2.5年間連続してNUC療法を受け、HBV DNAが検出不能または非常に低い（<60 IU/mL）非肝硬変のHBeAg陰性慢性B型肝炎患者180人が登録された。患者は1:1の割合で2つのグループに無作為に割り付けられた：
1. NUC中止グループ（n=90）：患者はさらに抗ウイルス介入なしにNUC療法を中止した。
2. PegIFN-α-2a単剤療法グループ（n=90）：患者はNUCを中止し、すぐに48週間のPegIFN-α-2a療法に移行した。
主要評価項目は、基線から96週間までのHBV DNAが特定の閾値を超えて再出現することにより定義される累積ウイルス学的再発率であった。患者は、HBsAgレベルや臨床的再発指標を含むウイルス学的、臨床的、血清学的マーカーについて密接に追跡された。
主要な知見
対象者全体での解析では、PegIFN-α-2aによる再発リスクの低下が明確に示された：
– 96週時点の累積ウイルス学的再発率：PegIFN-α-2a群20.8% 対 NUC中止群53.6%（p <0.0001）。
– 治療中止後48週時点でのPegIFN-α-2a群の再発率は有意に低かった（17.8% 対 36.7%；p = 0.007）。
– ALT悪化や肝臓損傷の兆候を特徴とする臨床的再発率もPegIFN-α-2a群で低かった（7.8% 対 20.9%；p = 0.008）。
– HBsAg消失率（機能的治癒のマーカー）はPegIFN-α-2a群で有意に高かった（21.5% 対 9.0%；p = 0.03）。
相関分析では、NUC療法を中止し、その後PegIFN治療を受けない患者において、基線時のHBsAg量とウイルス学的再発のリスクとの間に正の相関関係が認められた。これは、HBsAg量が再発リスクの予測バイオマーカーとしての役割を支持している。
安全性と忍容性データは、本要約では詳細に説明されていないが、インターフェロン療法はインフルエンザ様症状や細胞減少症などの副作用が知られているため、重要な考慮事項である。本研究の制御された設定とフォローアップ期間は、PegIFN切り替え戦略の意味のある利益-リスクプロファイルを確立した。
専門家コメント
Liらによるこの厳格なランダム化試験は、HBeAg陰性慢性B型肝炎の管理における重要な臨床的ジレンマに取り組んでいる。それは、長期的なNUC療法を安全に中止し、再発を最小限に抑えつつ、HBsAg消失の機会を最大化する方法である。48週間のPegIFN-α-2a投与がNUC中止後のウイルス学的再発を半分に削減し、HBsAg消失率を倍増させるという証拠は、非常に説得力がある。
生物学的妥当性は、PegIFN-α-2aの免疫調整効果が宿主の抗ウイルス免疫を強化し、cccDNA沈黙を促進することで、NUCsによって達成されたウイルス学的抑制を補完する可能性があることにあり、これは急激なNUC中断とは対照的である。
有望である一方で、PegIFNへの切り替えの適切な候補者を特定する必要がある。基線時HBsAgレベルが低い患者が最も恩恵を受ける可能性が高い。また、PegIFNの副作用と禁忌症を慎重に検討する必要がある。今後の研究では、バイオマーカーを用いた治療アルゴリズム、HBsAg消失の長期的な持続性、生活の質のアウトカムなどを探索することができる。
結論
この画期的なランダム化比較試験は、長期的なヌクレオ（ス）チドアナログ療法から定義されたコースのペグ化インターフェロンアルファ-2aへの切り替えが、HBeAg陰性慢性B型肝炎患者におけるウイルス学的再発を著しく低下させ、機能的治癒率を向上させることを示している。この実践的な戦略は、B型肝炎管理における主要な課題である安全な治療中止に取り組み、最終的なウイルス制御に向けて進行を促進する。
医師は、特に肝硬変がない患者やHBV DNAレベルが低い患者において、NUC中止を検討する際、PegIFN-α-2aを固定化療法として統合することを検討すべきである。今後の研究は、患者選択の最適化とプロトコルの改善を行い、利益を最大化し、リスクを最小化するよう取り組むことだろう。
参考文献
1. Li F, Qu L, Liu Y, et al. PegIFN alpha-2a reduces relapse in HBeAg-negative patients after nucleo(s)tide analogue cessation: A randomized-controlled trial. J Hepatol. 2025 Feb;82(2):211-221. doi: 10.1016/j.jhep.2024.07.019.
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