亮点
– 贝皮罗维森序贯治疗后使用聚乙二醇干扰素-α-2a（Peg-IFN）可能比单用贝皮罗维森降低慢性乙型肝炎（CHB）患者的复发率。
– 基线乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平较低（≤3000 IU/ml）的患者应答率较高。
– 组合疗法耐受性良好，各治疗组不良事件发生率相当。
– 这是首次证据支持反义寡核苷酸介导的病毒抗原抑制后，通过免疫调节维持病毒控制的策略。
研究背景及疾病负担
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是全球健康挑战，影响超过2.5亿人，导致肝硬化、肝细胞癌以及显著的发病率和死亡率。目前的标准治疗包括核苷（酸）类似物（NA）治疗，虽然能有效抑制病毒复制，但很少实现持续的停药后病毒控制或HBsAg消失，这被认为是功能性治愈。因此，通常需要终身治疗。
贝皮罗维森是一种反义寡核苷酸（ASO），靶向HBV RNA转录本，从而降低HBsAg和HBV DNA水平。先前的研究（如B-Clear）表明，贝皮罗维森可以在部分患者中诱导深刻的病毒抑制，但停药后的病毒复发仍然是一个问题。聚乙二醇干扰素-α-2a（Peg-IFN）是一种免疫调节剂，具有互补的抗病毒作用，可以增强宿主对HBV的免疫反应。
B-Together IIb期试验评估了贝皮罗维森序贯治疗后使用Peg-IFN，以评估这种策略是否可以进一步加深病毒抑制并减少停药后的复发率，可能代表了向有限疗程和功能性治愈CHB的治疗进展。
研究设计
这项多中心、开放标签、IIb期随机试验包括108名成年慢性HBV感染患者，这些患者在接受稳定的核苷（酸）类似物治疗。参与者按1:1比例随机分配至两个组：
- 组1：贝皮罗维森300 mg每周一次（第4天和第11天有加载剂量），共24周；
- 组2：贝皮罗维森300 mg每周一次（第4天和第11天有加载剂量），共12周。
在贝皮罗维森治疗后，所有参与者均接受聚乙二醇干扰素-α-2a（Peg-IFN）180 µg每周一次，最多24周。整个过程中，患者继续接受稳定的NA治疗。停药后的随访时间延长至36周。
主要终点是在完成Peg-IFN治疗后24周内，血清HBsAg <0.05 IU/ml且HBV DNA低于定量下限（LLOQ）的参与者比例，且未开始新的抗病毒治疗（表明停药后的持续应答）。
关键发现
意向治疗人群包括组1的55名患者和组2的53名患者。
- 主要结果：组1中有5名患者（9%）和组2中有8名患者（15%）达到主要终点。
- 基线HBsAg水平：所有应答者的基线HBsAg ≤3,000 IU/ml，与先前数据一致，提示较低的基线抗原水平预示更好的治疗应答。
- 比较分析：与B-Clear IIb期研究（评估贝皮罗维森单药治疗）的数据间接比较表明，序贯使用Peg-IFN可以减少仅使用贝皮罗维森后的复发率。
- 安全性和耐受性：两个治疗组的不良事件（AEs）和治疗相关不良事件的比例相似，且在贝皮罗维森和Peg-IFN两个阶段期间保持一致。大多数不良事件严重程度为轻度至中度，未发现新的安全性信号。
这些发现表明，贝皮罗维森序贯治疗后使用Peg-IFN可以延长和增强病毒抑制的时间和强度，超越了单独使用ASO所能达到的效果。
专家评论
B-Together研究提供了有希望的证据，支持一种新型的序贯治疗策略，结合ASO介导的病毒RNA沉默和使用Peg-IFN的免疫调节。这一策略的合理性在于抑制病毒抗原，可能恢复免疫识别，同时直接激活免疫系统。
值得注意的是，较高的持续应答率出现在基线HBsAg水平较低的患者中，这与当前文献强调病毒抗原负荷和宿主免疫在决定治疗效果中的相互作用相一致。
然而，绝对应答率的适度性表明，尽管序贯治疗可能减少复发，但广泛实现功能性治愈仍然难以实现。开放标签设计和缺乏Peg-IFN单药治疗对照组限制了对疗效的确切结论。超过36周的长期随访将有助于评估持久性。此外，预测生物标志物和最佳患者选择仍需进一步研究。
这项研究为优化组合和序贯策略以实现HBV治愈开辟了途径，包括针对cccDNA或新型免疫调节剂的辅助疗法。
结论
B-Together试验表明，在接受稳定核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者中，贝皮罗维森序贯治疗后使用聚乙二醇干扰素是一种耐受性和有效性良好的策略，特别是在基线HBsAg水平较低的患者中。这种方法展示了潜在的方法，以增强和维持停药后的病毒抑制，减少与单独使用贝皮罗维森相比的复发率。
这些发现为结合反义寡核苷酸和免疫调节剂的联合方案的进一步临床开发提供了基础，朝着有限疗程和功能性治愈慢性HBV感染的方向迈进。未来更大规模和对照研究的长期随访将是确认疗效、澄清安全性和指导患者选择的关键。
参考文献
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