亮点
- Rapirosiran是一种新型的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的小干扰RNA（siRNA），靶向肝脏表达的HSD17B13基因，该基因与慢性肝病有关。
- 在一项随机、双盲、安慰剂对照的I期试验（ALN-HSD-001）中，rapirosiran在健康成人和代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）成人中表现出良好的安全性和耐受性。
- 药效学评估显示，在MASH患者中，两次给药后六个月内肝脏HSD17B13 mRNA表达量显著减少，最高达78%。
- 这些数据支持进一步临床开发rapirosiran作为MASH的潜在治疗选择，解决重要的未满足医疗需求。
研究背景和疾病负担
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种以肝脂肪变性、炎症和纤维化改变为特征的慢性肝病的进展形式。MASH与代谢综合征的成分密切相关，包括肥胖、2型糖尿病和血脂异常，并预计将成为全球肝移植的主要指征。尽管其患病率高且发病率和死亡率显著，但目前只有单一的药物治疗选择，突显了对有效疗法的关键未满足需求。
全基因组关联研究表明，羟基类固醇17-β脱氢酶13基因（HSD17B13）的功能丧失变异与慢性肝病保护相关，包括纤维化和肝细胞癌。HSD17B13编码一种肝脏特异性脂滴相关酶，被认为调节脂质代谢和与MASH发病机制相关的炎症途径。这些人类遗传学发现为靶向HSD17B13以减轻疾病进展提供了令人信服的理由。
Rapirosiran是一种研究中的RNA干扰（RNAi）疗法，旨在选择性降解肝细胞中的HSD17B13 mRNA。通过减少这种致病基因的肝脏表达，rapirosiran旨在减轻受影响个体的肝损伤和纤维化。
研究设计
ALN-HSD-001试验是一项两部分、随机、双盲、安慰剂对照、多中心I期研究。
– 第一部分纳入了58名健康成人，他们接受了单次递增剂量的rapirosiran或安慰剂，以表征安全性、耐受性和药代动力学（PK）。
– 第二部分纳入了46名经活检确认的MASH成人，他们接受了两次间隔12周的皮下注射rapirosiran或安慰剂。筛查时和治疗后进行了肝活检，以量化肝脏HSD17B13 mRNA水平。
两个部分的主要终点都是不良事件（AEs）的发生频率和严重程度，重点关注安全性和耐受性。次要终点包括血浆和尿液中rapirosiran浓度的PK谱型以及从基线到治疗后的肝脏HSD17B13 mRNA表达的变化。
关键发现
安全性和耐受性
在第一部分（健康成人）中，rapirosiran在递增剂量下均表现出良好的耐受性。注射部位反应是唯一发生率≥10%的不良事件（11%），均为轻度且短暂自行缓解，无需干预。未报告与治疗相关的严重不良事件。rapirosiran的血浆浓度在给药后24小时内迅速下降，尿排泄率为17%至37%。
在第二部分（MASH患者）中，最常见的不良事件发生率≥10%的是COVID-19感染（14%；36例中有5例），均认为与研究药物无关。重要的是，在两个研究部分中均未观察到药物诱导的肝损伤，证实了rapirosiran的肝脏安全性。
药效学
rapirosiran在治疗后获得的肝活检标本中表现出强烈的剂量依赖性抑制HSD17B13 mRNA表达的作用。最高剂量组（400 mg）在6个月时肝脏HSD17B13 mRNA较基线减少了78%，表明在MASH患者群体中有效靶向参与。
HSD17B13抑制的幅度和持久性符合RNAi疗法的机制，对减轻MASH中的致病过程具有重要意义。
专家评论
这项研究验证了利用人类遗传学指导慢性肝病RNAi药物开发的转化方法。rapirosiran在健康志愿者和MASH患者中表现出的良好安全性特别令人鼓舞，因为许多该领域的研究药物都遇到了不良的肝脏或系统效应。
此外，仅需两次间隔12周的给药即可实现显著的肝脏靶mRNA敲低，反映了GalNAc偶联siRNA的药理优势，有助于肝细胞特异性递送和长期活性。
然而，这项I期研究受限于相对较小的样本量和较短的持续时间。虽然观察到了强大的靶向药效学效应，但组织学改善、纤维化消退或生化标志物的临床疗效尚未捕捉到，需要在未来试验中进一步证明。
未观察到药物诱导的肝损伤令人放心，但由于MASH治疗的慢性性质，长期安全性监测将是必要的。
结论
Rapirosiran代表了一种创新的RNAi疗法，靶向与慢性肝病风险降低相关的HSD17B13基因。这项I期随机、双盲、安慰剂对照试验证实，rapirosiran在成人MASH患者中安全、耐受性良好，并能有效减少肝脏HSD17B13 mRNA表达。
这些令人鼓舞的结果为后续II/III期研究评估rapirosiran的临床疗效和长期安全性奠定了基础。鉴于MASH治疗选择有限，rapirosiran提供了一种新的机制来改变疾病进展并可能改善患者预后。
正在进行和未来的调查将确定所实现的强大基因沉默是否转化为MASH及相关代谢性肝病的有意义的治疗益处。
参考文献
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