研究背景与疾病负担
胆道癌（BTC），包括胆管癌和胆囊癌，是一种罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤，由于早期症状不明显或缺乏，通常在晚期才被诊断。晚期BTC患者预后较差，历史上有限的治疗选择仅提供适度的生存获益。除了生存率下降外，晚期BTC患者常出现显著的身体、情感和功能健康损害，反映在健康相关生活质量（HRQoL）的下降。因此，能够延长生存同时维持或改善HRQoL的治疗方法迫切需要。
研究设计
III期KEYNOTE-966试验评估了在标准化疗方案吉西他滨和顺铂（GemCis）基础上添加帕博利珠单抗（一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂）作为晚期BTC一线治疗的疗效和对HRQoL的影响。这项双盲随机研究共纳入1,069名参与者，其中533名分配至GemCis加帕博利珠单抗组，536名分配至GemCis加安慰剂组。主要临床终点是总生存期，此前已证明帕博利珠单抗组有统计学显著改善。
预设的HRQoL结局指标，即本分析的重点，使用验证工具纵向评估至第18周：欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）核心生活质量问卷（QLQ-C30）、疾病特异性QLQ-BIL21模块和EQ-5D-5L视觉模拟量表。分析的HRQoL领域包括总体健康状况/生活质量、身体功能、角色功能、疼痛和黄疸，基线变化在治疗组之间进行了比较。还使用分层Cox比例风险模型分析了这些领域的确认恶化时间。
关键发现
整个研究期间问卷依从性保持较高，直至第18周所有时间点均超过87%，确保了数据质量的稳健性。分析人群包括所有至少完成一次HRQoL评估的治疗患者。
从基线到第18周的HRQoL领域最小二乘平均变化在治疗组之间相当。具体而言，根据QLQ-C30测量的关键领域如总体健康状况、身体功能和角色功能；通过QLQ-BIL21测量的疼痛和黄疸症状；以及根据EQ-5D-5L视觉模拟量表的整体健康状况均无统计学显著差异。
此外，确认恶化的持续时间——一个反映持续患者健康的临床有意义的结局——没有显著差异。帕博利珠单抗组的总体健康状况恶化中位时间未达到，而安慰剂组为21.2个月（风险比[HR] 0.86，95%置信区间[CI] 0.70–1.07）。对于黄疸，两组的中位时间均未达到（HR 1.20，95% CI 0.94–1.54），对于疼痛，同样没有显著差异（HR 0.79，95% CI 0.59–1.05）。
鉴于帕博利珠单抗的添加带来了统计学显著且临床上有意义的总生存获益，这些HRQoL发现尤为重要，支持了延长生命而不损害患者报告的生活质量的双重益处。
专家评论
尽管强化免疫化疗，HRQoL仍得以维持，这是晚期BTC管理中的关键优势，这种疾病以高症状负担和不良预后为特征。包括QLQ-BIL21在内的疾病特异性工具增强了检测与BTC相关的症状变化的敏感性，增强了对这些发现的信心。
虽然试验显示各组之间的HRQoL结局相当，但局限性包括评估窗口截至第18周；更长期的HRQoL轨迹仍有待阐明。此外，鉴于BTC临床异质性的复杂性，真实世界中的HRQoL数据将补充这些发现，以验证其普遍性。
机制上，帕博利珠单抗增强抗肿瘤免疫能力而不增加系统毒性，可能是这些生活质量结局的基础。这与越来越多的证据一致，支持免疫检查点抑制剂作为耐受性良好的选择，可能在不损害以患者为中心的结局的情况下改善生存。
结论
KEYNOTE-966试验结果强调，在标准吉西他滨和顺铂化疗基础上添加帕博利珠单抗显著改善了晚期BTC的总生存期，而不会影响健康相关生活质量。这些数据支持将这种联合免疫化疗方案作为新的首选标准，解决生存和患者整体福祉问题。未来的研究应探索18周后的持续HRQoL，并检查预测临床和生活质量反应的生物标志物，以优化个性化治疗策略。
参考文献
Yoo C, Ueno M, Klümpen HJ, Kelley RK, Vogel A, Furuse J, Ren Z, Yau T, Chan SL, Ozaka M, Oh SC, Gu S, Park JO, Valle JW, Edeline J, Kim JG, Kamble S, Norquist JM, Yu L, Malhotra U, Finn RS. 健康相关生活质量在随机III期KEYNOTE-966研究中的晚期胆道癌参与者中的表现. J Hepatol. 2025 Sep;83(3):692-700. doi: 10.1016/j.jhep.2025.03.019. Epub 2025 Mar 27. PMID: 40154623.
Valle JW, Lamarca A, Goyal L, et al. 胆道癌精准医学的新视野. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):557-568. doi:10.1038/s41571-020-0383-0
Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. 肿瘤突变负荷与接受帕博利珠单抗治疗的晚期实体瘤患者预后的关联：KEYNOTE-158研究的前瞻性生物标志物分析. Lancet Oncol. 2020;21(10):1353-1365. doi:10.1016/S1470-2045(20)30445-9
