引言
不可切除肝细胞癌（HCC）是一种临床挑战，预后较差且治疗选择有限。多年来，多激酶抑制剂索拉非尼一直是标准系统治疗，尽管副作用较大，但能适度改善生存率。最近，免疫检查点抑制剂改变了HCC的治疗格局。III期HIMALAYA试验引入了STRIDE方案，结合了一次启动剂量的替雷利尤单抗（一种抗CTLA-4抗体）和定期给药的度伐利尤单抗（一种抗PD-L1抗体），显示出比索拉非尼更显著的生存优势。本文对HIMALAYA的5年总生存（OS）数据进行了详细分析，阐明了STRIDE在不可切除HCC中的长期疗效和安全性，并讨论了其临床意义。
研究背景和疾病负担
HCC是最常见的原发性肝恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的主要原因之一。大多数患者在不可切除阶段被诊断出，此时无法进行根治性手术或局部区域治疗。历史上较低的生存率需要有效的系统治疗，以提供持久的益处和可接受的安全性。索拉非尼在2000年代末获得批准，与安慰剂相比，中位OS提高了约三个月。免疫检查点阻断策略针对肿瘤免疫逃逸机制，在各种癌症中显示出更好的结果，包括HCC。HIMALAYA试验研究了新的STRIDE组合，以增强抗肿瘤免疫激活并改善不可切除HCC的长期生存。
研究设计
HIMALAYA（NCT03298451）是一项随机、开放标签、III期多中心试验，招募了不可切除HCC患者。参与者被分配到三个组：STRIDE（一次剂量的替雷利尤单抗加上定期给药的度伐利尤单抗）、度伐利尤单抗单药治疗或索拉非尼单药治疗。主要终点是总生存（OS），次要终点包括无进展生存、根据RECIST v1.1标准的肿瘤反应指标和安全性。此次5年更新报告了OS的探索性分析，延长随访时间（STRIDE组中位随访时间约为62个月，索拉非尼组约为60个月），重点分析了按肿瘤反应分层的生存结果和长期安全性的评估。
主要发现
更新分析包括截至2024年3月1日的数据，STRIDE组中位随访时间为62.49个月，索拉非尼组为59.86个月。OS的风险比（HR）有利于STRIDE，HR为0.76（95% CI, 0.65-0.89），表明与索拉非尼相比，死亡风险降低了24%。5年OS率分别为STRIDE组19.6%，索拉非尼组9.4%，几乎翻倍。
更细致的分析显示，达到疾病控制（根据RECIST v1.1标准为稳定疾病或更好）的患者在60个月时的OS率更高：STRIDE组为28.7%，索拉非尼组为12.7%。此外，肿瘤缩小超过25%的患者表现出特别有利的生存率——5年生存率为50.7% vs. 26.3%——这表明反应深度与持久获益密切相关。
重要的是，STRIDE组未报告新的迟发性治疗相关严重不良事件，确认了该方案在长期使用中的可控安全性。长期生存者（定义为随机化后≥48个月仍存活）在STRIDE组的比例（21.1%）是索拉非尼组（11.6%）的两倍，生存获益分布在不同的临床相关亚组中，包括不同病因、表现状态和疾病负担。
专家评论
这些5年数据巩固了STRIDE作为不可切除HCC治疗范式中的变革性方案的地位。与索拉非尼相比，STRIDE在OS上的持久优势以及可接受的安全性，强调了结合CTLA-4和PD-L1抑制剂以有效激活抗肿瘤免疫的潜力。值得注意的是，这些发现挑战了传统的基于反应的范式；任何程度的肿瘤缩小，而不仅仅是完全或部分反应，都与改善的结果相关，这表明免疫疗法介导的益处超出了RECIST评估所捕捉的指标。
虽然这一探索性更新令人信服，但局限性包括开放标签设计和超出协议规定访问的肿瘤评估不一致性。此外，随着其他免疫治疗组合的发展，需要进行比较研究以优化患者选择和治疗顺序。尽管如此，STRIDE为长期生存设定了新的基准，促使重新考虑治疗目标和患者咨询在不可切除HCC中的应用。
结论
HIMALAYA试验的5年更新再次确认了STRIDE作为不可切除HCC一线免疫治疗的有效性和耐受性。近五分之一接受STRIDE治疗的患者实现了5年生存，明显超过了历史对照组接受索拉非尼治疗的患者。肿瘤缩小与OS之间的相关性突显了在常规反应标准之外进行细致临床评估的必要性。这些数据支持将STRIDE纳入临床实践，并继续进行生物标志物、联合方法和个人化免疫治疗的研究，以进一步改善这一具有挑战性的患者群体的结局。
参考文献
1. Rimassa L, Chan SL, Sangro B, et al. Five-year overall survival update from the HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable HCC. J Hepatol. 2025 Oct;83(4):899-908. doi:10.1016/j.jhep.2025.03.033IF: 33.0 Q1 . Epub 2025 Apr 11. PMID: 40222621IF: 33.0 Q1 .
2. Kudo M. Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma: Latest Advances. Cancers (Basel). 2018;10(11):412. doi:10.3390/cancers10110412IF: 4.4 Q2 .
3. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. doi:10.1056/NEJMoa0708857IF: 78.5 Q1 .
4. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745
