ハイライト
- 難治性高血圧患者におけるアミロリドとスピロノラクトンの直接比較を初めて行った無作為化臨床試験。
- 12週間後、自宅測定の収縮期血圧低下においてアミロリドがスピロノラクトンに非劣性を示しました。
- アミロリド群とスピロノラクトン群で、目標収縮期血圧（130 mm Hg未満）の達成率は同等でした。
- アミロリドは安全性が高く、男性乳房発育症の症例はなく、高カリウム血症による中止は1件のみでした。
研究背景と疾患負担
難治性高血圧とは、異なるクラスの3種類の降圧薬を使用しても目標値を下回らない血圧を指します。持続的な高血圧は心血管疾患や腎臓疾患のリスクを増大させ、有効な治療戦略の必要性を高めています。スピロノラクトンは、血圧低下効果により現在、難治性高血圧の第4選択薬として推奨されています。しかし、男性乳房発育症や高カリウム血症などの副作用により使用が制限されることがあります。アミロリドは、上皮性ナトリウムチャネルを阻害するカリウム保持性利尿薬であり、有望な代替薬として注目されていましたが、難治性高血圧患者での直接比較試験の証拠が不足していました。
研究デザイン
2020年11月16日から2024年2月29日にかけて、韓国14施設で実施された前向き、オープンラベル、盲検評価の無作為化臨床試験では、118人の患者（中央値年齢55歳、70％が男性）が対象となりました。これらの患者は、アンジオテンシン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、チアゾール系利尿薬の標準化された固定用量3剤併用療法を4週間継続した後も、自宅測定の収縮期血圧（SBP）が130 mm Hg以上であったことを示していました。
参加者は1:1の比率で、スピロノラクトン（初回用量12.5 mg/日）またはアミロリド（初回用量5 mg/日）のいずれかに無作為に割り付けられました。4週間後に自宅SBPが130 mm Hg以上かつ血清カリウムレベルが5.0 mmol/L未満である場合、スピロノラクトンの用量を25 mg/日に、アミロリドの用量を10 mg/日に増量しました。
主要評価項目は、12週間後の2群間の自宅測定SBP変動差でした。非劣性マージンは、信頼区間の下限値-4.4 mm Hgとして事前に設定されました。副次評価項目には、自宅および診療所でのSBPが130 mm Hg未満となる患者の割合が含まれました。
主要な知見
基線特性は均衡していましたが、アミロリド群ではα遮断薬の使用率が8.6％と高く、スピロノラクトン群では使用されていませんでした。アミロリド群の基線自宅SBP平均値は141.5 mm Hg（標準偏差7.9）、スピロノラクトン群は142.3 mm Hg（標準偏差8.5）でした。
12週間後、アミロリド群の自宅SBP平均値は13.6 mm Hg（標準偏差8.6）低下し、スピロノラクトン群は14.7 mm Hg（標準偏差11.0）低下しました。2群間のSBP変動差は-0.68 mm Hg（90％信頼区間-3.50～2.14 mm Hg）で、アミロリドのスピロノラクトンに対する非劣性が確認されました。
自宅SBPが130 mm Hg未満となる患者の割合は、アミロリド群で66.1％、スピロノラクトン群で55.2％で、統計学的に有意な差はありませんでした。診療所でのSBP目標値は、アミロリド群で57.1％、スピロノラクトン群で60.3％の患者が達成しました。
両群とも安全性プロファイルが良好でした。アミロリド群で高カリウム血症による治療中止が1件ありましたが、男性乳房発育症の報告はありませんでした。
専門家のコメント
この試験は、難治性高血圧に対するアミロリドの有効性を支持する臨床的に重要な証拠を提供しています。SBP低下効果の同等性と低頻度の副作用は、スピロノラクトンの副作用によって制約される一部の患者にとって重要な解決策を提示しています。開示試験デザインでありながら盲検評価を行い、明確な非劣性マージンを設定したことで、結果は堅牢であり、特にスピロノラクトンに耐えられない患者への適用に適しています。
メカニズム的には、スピロノラクトンはミネラルコルチコイド受容体をブロックし、ナトリウム保持と血管再構築に影響を与えますが、アミロリドは遠位腎細管のナトリウムチャネルを直接阻害し、ナトリウム再吸収を減らします。同等の血圧制御が観察されたことは、難治性高血圧の管理に効果的に貢献できる代替経路が存在することを示唆しています。
制限点には、12週間という比較的短い追跡期間と、主に韓国人を対象とした研究集団があるため、他の人種や長期的な結果への一般化可能性に影響があることが挙げられます。心血管イベント、腎機能、電解質管理に関する長期評価を行うさらなる研究が必要です。
結論
この無作為化臨床試験は、難治性高血圧患者における自宅測定収縮期血圧低下においてアミロリドがスピロノラクトンに非劣性であることを示しています。同等の効果と良好な安全性プロファイルは、スピロノラクトンに耐えられない患者やスピロノラクトンが禁忌の患者にとって、アミロリドが効果的な代替治療となる可能性を示唆しています。これらの結果は、難治性高血圧の管理における治療選択肢の拡大と、患者固有のリスクプロファイルに基づく個別化治療の必要性を強調しています。
参考文献
Lee CJ, Ihm SH, Shin DH, Jeong JO, Kim JH, Chun KH, Ryu J, Lee HY, Choi S, Lee EM, Choi JH, Kim KI, Shin J, Pyun WB, Kim DH, Park S, Williams B. Spironolactone vs Amiloride for Resistant Hypertension: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Jun 17;333(23):2073-2082. doi: 10.1001/jama.2025.5129. PMID: 40366680; PMCID: PMC12079568.
さらに、2024年アメリカ心臓協会高血圧ガイドラインなど、現在の高血圧ガイドラインは、難治性高血圧の管理に関する文脈を提供し、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を第4選択薬として検証しています。
