亮点
- 停用绝经后激素替代疗法 (HRT) 的女性在短期内骨折风险增加，但与从未使用过 HRT 的女性相比，长期骨折风险显著降低。
- 该研究利用了英国的大规模真实世界队列，评估了停用 HRT 后长达 25 年的情况，发现即使短期使用 HRT 的女性也有益处。
- 研究结果表明 HRT 的骨保护作用可能持续超过治疗窗口期，修正了长期以来的临床假设。
- 结果与之前的里程碑研究（如妇女健康倡议）不同，促使重新考虑停用 HRT 后的骨健康管理。
背景
绝经后女性中，骨质疏松性骨折是一个重要的临床和公共卫生问题，导致发病率、死亡率和医疗费用增加。绝经后雌激素缺乏加速了骨丢失，增加了骨折风险。激素替代疗法 (HRT)，包括雌激素和通常的孕激素，已被证明可以减少骨转换和骨折风险。然而，对 HRT 风险的担忧——特别是乳腺癌和心血管事件——限制了其长期使用。传统观点认为，HRT 的骨骼益处在停药后迅速消失，但由于缺乏可靠的长期真实世界数据，关于停用 HRT 后最佳骨健康策略的不确定性仍然存在。
研究概述和方法设计
Vinogradova 等人最近发表在《柳叶刀健康长寿》上的研究通过全面的嵌套病例对照设计解决了这一证据缺口。研究人员分析了来自英国临床实践研究数据链的健康记录，包括 1998 年至 2023 年间 648,747 名 40 岁及以上首次记录骨折的女性。每个病例按年龄和普通诊所位置匹配多达 5 名对照（总计超过 230 万），无既往骨折史。评估了任何含雌激素和孕激素的 HRT 暴露情况，并使用条件逻辑回归评估骨折风险，调整了年龄、人口统计学、家族史、更年期症状、合并症和同时使用的药物。重要的是，该研究追踪了停用 HRT 后长达 25 年的骨折风险，提供了前所未有的纵向见解。
主要发现
分析显示，停用 HRT 的女性骨折风险呈双相轨迹：
- 停药初期：停用 HRT 后立即出现骨折风险的急剧短期增加。
- 长期随访：随后几年内，骨折风险不仅恢复正常，而且最终显著低于从未接受过 HRT 的女性。这种风险降低持续了停药后长达 25 年。
- 短期 HRT 使用：重要的是，即使是使用 HRT 时间相对较短的女性（例如，因担心乳腺癌而停药的女性）也经历了长期的骨骼保护。
这些发现与妇女健康倡议的试验后研究不同，后者发现停用 HRT 后没有持久的骨折益处。Vinogradova 研究的大样本量、长期随访和对混杂因素的调整提供了强有力的证据，支持持续的保护作用。
机制洞察和病理生理背景
雌激素在调节骨重塑中起核心作用，通过抑制骨吸收和促进成骨细胞活动来发挥作用。在更年期过渡期间，雌激素水平下降导致快速骨丢失。HRT 通过恢复雌激素效应逆转了这一过程。停药后长时间观察到的骨折风险持续降低表明，HRT 可能诱导了骨微结构或峰值骨量的持久变化，可能是通过长时间抑制骨转换或表观遗传机制实现的。这些假设需要进一步的机制探索，但临床数据支持持久的遗留效应。
临床意义
这项研究的发现具有直接的临床相关性：
- 女性和临床医生可以放心，即使短期使用 HRT 也能带来长期的骨骼益处，这可能会改变对骨折风险较高的患者的风险-收益讨论。
- 对于因出现禁忌症（如乳腺癌风险）必须停用 HRT 的患者，持续的骨折保护可能会影响后续护理和监测策略。
- 指南可能需要修订以反映这些新数据，特别是关于 HRT 持续时间和停药后骨健康管理。
- 根据既往 HRT 暴露和持续时间，可以定制骨质疏松症的筛查和预防策略。
局限性和争议
尽管该研究有许多优点——大样本量、代表性强和长期随访——但也存在局限性。基于注册的数据设计容易受到编码错误和残余混杂的影响。未详细评估药物依从性、HRT 制剂和剂量。如果骨折风险影响了 HRT 的停药，选择偏倚可能仍然存在。此外，结果与之前的随机对照试验（尤其是妇女健康倡议）不同，可能是由于人群、HRT 类型或随访时间的不同。始终需要细致的临床判断才能将人群层面的研究结果转化为个体患者的治疗方案。
专家评论或指南定位
目前，北美更年期学会和 NICE（英国）等机构的指南承认 HRT 是治疗血管舒缩症状和预防选定女性骨质疏松症的一线选择，但建议个体化评估风险和益处。Vinogradova 和同事提出，骨折预防的持久遗留益处应在共享决策中加以考虑。骨健康专家 Kwolek 博士指出，新数据可能促使重新评估 HRT 在骨健康方面的时机和持续时间，尤其是在风险-收益窗口比之前假设的更宽的情况下。
结论
Vinogradova 研究提供了令人信服的证据，表明绝经后 HRT 可以提供长期的骨折保护，持续数十年，即使是在短期暴露的女性中也是如此。虽然停药后存在一个短暂的骨折风险增加期，但长期风险降低具有临床意义。这些发现挑战了以前的范式，支持对 HRT 停药的更细致讨论，并强调需要进一步的机制研究。将这些见解整合到临床实践和指南中将优化绝经后女性的骨健康结局。
参考文献
- Vinogradova Y, Iyen B, Masud T, Taylor L, Kai J. Discontinuation of menopausal hormone therapy and risk of fracture: nested case-control studies using routinely collected primary care data. Lancet Healthy Longev. 2025 Jul 21:100729. doi: 10.1016/j.lanhl.2025.100729 IF: 14.6 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 40713950 IF: 14.6 Q1 .
- Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007;297(13):1465-1477.
- North American Menopause Society. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022;29(7):767-794.
- NICE guideline [NG23]: Menopause: diagnosis and management. National Institute for Health and Care Excellence. 2015 (updated 2019).
