亮点
- Orforglipron是一种每日一次的口服小分子GLP-1受体激动剂，在40周内显著降低早期2型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平。
- 它在没有糖尿病的肥胖或超重成人中诱导有意义的体重减轻，剂量依赖性最高可达14.7%的体重减少。
- 该药物显示与已知GLP-1受体激动剂类别效应一致的良好安全性，主要为轻至中度的胃肠道不良事件。
- Orforglipron提供口服给药的便利性，可能比注射用GLP-1受体激动剂提高治疗依从性。
研究背景及疾病负担
2型糖尿病（T2DM）和肥胖是相互关联的全球健康挑战，具有较高的发病率和死亡率。T2DM的患病率持续增加，主要是由于肥胖率上升所致。有效的早期血糖控制对于减少糖尿病的进展和并发症至关重要，但许多患者在治疗依从性方面存在困难，尤其是需要注射的治疗方法。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已成为T2DM管理的关键药物，因其具有强大的降糖效果和减重益处。然而，大多数GLP-1 RAs的肽性质要求注射给药，这可能限制患者的接受度和依从性。
Orforglipron是一种新型的小分子非肽类GLP-1受体激动剂，通过口服给药，代表了重要的治疗进展。其开发解决了早期T2DM和肥胖管理中对有效、耐受性良好的口服药物的需求。然而，对其疗效和安全性的全面临床数据对于将其纳入临床实践至关重要。
研究设计
两项关键临床试验评估了Orforglipron的疗效和安全性。
1. ACHIEVE-1试验（3期，T2DM）：这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，包括559名仅通过饮食和运动控制的早期2型糖尿病成人。参与者的基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平在7.0%至9.5%之间，体重指数（BMI）≥23.0 kg/m²。他们按1:1:1:1的比例随机分配接受Orforglipron3 mg、12 mg或36 mg剂量或安慰剂，每日一次，为期40周。主要结局指标是在第40周时HbA1c的变化；关键次要终点是体重百分比变化。
2. GZGI试验（2期，肥胖）：这项随机、双盲研究涉及272名肥胖（BMI ≥30）或超重且至少有一种与体重相关的合并症但无糖尿病的成人。受试者被随机分配到四种剂量水平的Orforglipron（12、24、36或45 mg）或安慰剂，每日一次，为期36周。主要终点是在第26周时体重百分比变化；第36周时的体重变化是关键次要终点。
主要发现
早期2型糖尿病的血糖控制（ACHIEVE-1）：
– 基线时，平均HbA1c为8.0%。
– 在40周时，HbA1c的平均降低值呈剂量依赖性：3 mg组为-1.24%，12 mg组为-1.47%，36 mg组为-1.48%，而安慰剂组为-0.41%。
– 所有剂量的Orforglipron均显示出相对于安慰剂的统计学显著优势（P<0.001），与安慰剂的平均差异范围为-0.83至-1.07个百分点。
– 最终HbA1c值在Orforglipron治疗后介于6.5%至6.7%之间。
早期2型糖尿病的体重减轻（ACHIEVE-1）：
– 在40周时，体重百分比下降呈剂量反应模式：3 mg组为-4.5%，12 mg组为-5.8%，36 mg组为-7.6%，而安慰剂组为-1.7%。
肥胖成人的体重管理（GZGI试验）：
– 基线时，平均体重和BMI分别为108.7 kg和37.9 kg/m²。
– 在第26周时，Orforglipron各剂量组的体重减少范围为-8.6%至-12.6%，而安慰剂组为-2.0%。
– 到第36周时，体重减少进一步加深，Orforglipron组为-9.4%至-14.7%，而安慰剂组为-2.3%。
– 46–75%的Orforglipron参与者实现了≥10%的体重减轻，而安慰剂组为9%。
– 预定的心血管代谢参数（包括血压和血脂谱）有所改善。
安全性和耐受性：
– 最常见的不良事件是胃肠道事件（恶心、呕吐、腹泻），主要在剂量递增期间为轻至中度。
– 糖尿病试验中未报告严重的低血糖事件。
– 因不良事件停止治疗的比例在糖尿病试验中为4.4%至7.8%（Orforglipron）与1.4%（安慰剂），在肥胖试验中为10-17%。
– 总体而言，安全性特征与其他GLP-1受体激动剂一致。
专家评论
Orforglipron作为首个口服小分子GLP-1受体激动剂，在血糖控制和体重管理方面表现出强大的疗效，代表了一项重大创新。其口服给药方式可能克服与注射用GLP-1 RA疗法相关的障碍，潜在地提高2型糖尿病和肥胖患者的治疗依从性和早期干预。
在40周期间观察到的血糖降低——在较高剂量下接近或超过1.4%的HbA1c下降——具有临床意义。此外，伴随的体重减轻支持双重代谢效益，这对于糖尿病和肥胖交织的病理生理学至关重要。
观察到的胃肠道不良事件与GLP-1 RA类别一致，通常为短暂且可通过剂量调整管理。在未使用其他降糖药物的早期2型糖尿病患者中未报告严重低血糖，进一步支持了Orforglipron的安全性。
局限性包括慢性疾病的随访时间相对较短，以及排除了晚期或使用胰岛素治疗的糖尿病患者，这可能影响结果的普遍性。正在进行的试验将探索长期结果、心血管效应和联合策略，以指导未来定位。
结论
Orforglipron作为一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，在降低糖化血红蛋白和诱导体重减轻方面显示出有前景的疗效，适用于早期2型糖尿病和肥胖成人。其安全性特征与GLP-1 RA类别一致，主要表现为轻度的胃肠道副作用负担，且未报告严重低血糖。
作为口服药物，Orforglipron可能提高GLP-1 RA疗法的可及性和依从性，解决早期糖尿病干预和肥胖管理中的未满足需求。未来的研究将阐明其长期益处及其在现有治疗中的作用。
参考文献
1. Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, et al; ACHIEVE-1 Trial Investigators. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;393(11):1065-1076. doi:10.1056/NEJMoa2505669 IF: 78.5 Q1 .
2. Wharton S, Blevins T, Connery L, et al; GZGI Investigators. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med. 2023;389(10):877-888. doi:10.1056/NEJMoa2302392 IF: 78.5 Q1 .
