亮点
– 每日口服司美格鲁肽25毫克在64周内使超重或肥胖成人的平均体重减轻了13.6%。
– 这种口服剂型为现有的注射剂型司美格鲁肽治疗提供了非注射的选择。
– 观察到身体功能和生活质量指数有显著改善。
– 胃肠道副作用常见但可管理，强调了临床监测的必要性。
研究背景及疾病负担
肥胖和超重仍然是全球公共卫生的重大挑战，增加了心血管疾病、糖尿病和死亡率的风险。尽管已有治疗方法，但有效的患者友好型体重管理选项仍然有限。注射用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）如司美格鲁肽2.4毫克在促进减重中表现出强大的效果，但需要皮下给药，这可能成为某些患者的治疗依从性的障碍。口服司美格鲁肽剂型在使用便捷性和患者偏好方面具有潜在优势。然而，用于无糖尿病人群体重管理的最佳剂量仍在研究中。本试验考察了每日一次口服司美格鲁肽25毫克在无糖尿病的超重或肥胖成人中的有效性和安全性，评估其是否可以作为注射剂型和高剂量口服方案的有效替代品。
研究设计
这项为期71周的双盲、随机、安慰剂对照试验在四个国家的22个临床中心进行。符合条件的参与者是无糖尿病且体重指数（BMI）≥30或BMI≥27并伴有至少一种与肥胖相关并发症（如高血压、血脂异常）的成人。参与者以2:1的比例随机分配接受每日一次口服司美格鲁肽25毫克或匹配的安慰剂，同时进行以饮食和体力活动为重点的结构化生活方式干预。
该研究的主要共同终点在第64周时为：
1. 体重从基线的变化百分比。
2. 体重减少至少5%的参与者比例。
确认性次要终点包括体重减少≥10%、≥15%和≥20%的参与者比例，以及体重对生活质量影响量表-精简版临床试验版本（IWQOL-Lite-CT）身体功能评分的变化。
主要发现
共有307名参与者被随机分配，其中205名分配至口服司美格鲁肽组，102名分配至安慰剂组。基线特征在各组之间平衡。在第64周时，口服司美格鲁肽组的平均体重从基线减少了13.6%，而安慰剂组减少了2.2%。估计的治疗差异为-11.4个百分点（95% CI, -13.9至-9.0；P<0.001），表明具有高度显著的效果。
与安慰剂相比，服用口服司美格鲁肽的参与者达到最低体重减轻阈值的比例显著更高：
– 体重减少≥5%：司美格鲁肽组显著更高（P<0.001）
– 体重减少≥10%：显著优于安慰剂（P<0.001）
– 体重减少≥15%和≥20%：治疗组也显著更频繁（P<0.001）
接受口服司美格鲁肽治疗的参与者在IWQOL-Lite-CT身体功能评分上也表现出统计学上的显著改善，表明与身体健康相关的生活质量有所提高（P<0.001）。
关于安全性，胃肠道不良事件是司美格鲁肽组中最常见的副作用（74.0%）与安慰剂组（42.2%）。这些事件主要包括轻度至中度的恶心、呕吐和腹泻。这些效应与已知的GLP-1 RA的特征一致，并且通常是可管理的。
专家评论
本试验强有力地证明了每日一次口服司美格鲁肽25毫克对于没有糖尿病的超重或肥胖成人是一种有效且耐受良好的治疗方式。体重减轻的幅度和身体功能的改善与注射剂型相当，为偏好口服给药的患者提供了有希望的替代选择。
与安慰剂相比，体重减轻11.4个百分点具有临床意义，因为即使是5–10%的适度体重减轻也与显著降低的心血管代谢风险因素有关。重要的是，相当一部分参与者实现了≥15%甚至≥20%的体重减轻，这为使用这种口服药物进行更密集的体重管理策略打开了可能性。
局限性包括排除了糖尿病患者，限制了直接应用于该人群的可能性，以及71周的试验持续时间虽然较长但仍留下关于长期可持续性和安全性的疑问。此外，高胃肠道副作用发生率必须与益处相权衡，临床医生应提供指导以增强耐受性。
本研究符合新兴临床指南支持GLP-1受体激动剂作为肥胖管理的标准药物。未来直接比较口服司美格鲁肽25毫克与注射2.4毫克剂量的头对头试验将进一步完善定位。此外，真实世界的有效性和依从性数据将是验证这些发现的重要依据。
机制上，司美格鲁肽通过激活GLP-1受体来减少食欲和能量摄入。口服剂型的生物利用度和药代动力学已优化，以在25毫克剂量下达到治疗系统水平，表明口服GLP-1疗法在肥胖治疗中是可行且有效的。
结论
每日一次口服司美格鲁肽25毫克显著减轻超重或肥胖且无糖尿病成人的体重并改善身体功能。它代表了肥胖药物治疗的重要进展，为注射剂型司美格鲁肽和高剂量口服药物提供了一种有效的替代品。胃肠道不良事件常见但通常可管理。这种治疗提高了患者便利性而不牺牲疗效，有可能改善依从性和扩大治疗选择。正在进行的研究应解决长期结果、更广泛的人群和比较有效性，以巩固临床应用。
参考文献
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