亮点
- Pitolisant，一种组胺-3逆向激动剂刺激剂，在难治性不安腿综合征（RLS）中作为辅助治疗进行了测试。
- 在一个小规模开放标签试验中，Pitolisant在8周内显著改善了国际不安腿综合征评分量表和日间嗜睡量表得分。
- 改善更明显地体现在日间后果如嗜睡上，而不是核心RLS症状。
- 不良事件总体轻微，失眠最为常见；Pitolisant总体耐受良好。
研究背景与疾病负担
不安腿综合征（RLS）是一种常见的感觉运动神经障碍，特征是腿部有移动的冲动，伴随不舒适的感覚，尤其是在休息期间和晚上或夜间。RLS对睡眠质量和日间功能产生负面影响，显著增加患者的病态。标准治疗方法包括铁补充、多巴胺能药物、加巴喷丁类药物和阿片类药物，这些方法可以缓解症状，但随着时间推移往往变得不足，导致难治性RLS。
有趣的是，能够穿过血脑屏障的镇静抗组胺药会加重RLS症状，突显了组胺能神经传递与RLS病理生理学之间的复杂关系。Pitolisant，组胺-3受体（H3R）的逆向激动剂，增强中枢神经系统组胺释放，被批准用于治疗以日间过度嗜睡为特征的发作性睡病。鉴于Pitolisant的刺激特性及其对中枢神经系统组胺途径的影响，科学上有理由探索其作为难治性RLS辅助治疗的潜在益处，特别是针对日间症状和疲劳。
研究设计
这是一项开放标签初步研究，纳入了21名难治性RLS患者，这些患者的RLS通过至少一种标准RLS药物（多巴胺能药物、加巴喷丁类药物或阿片类药物）管理不佳。研究人群的平均年龄为67.6岁，主要为男性，76%报告有RLS家族史，许多患者接受联合治疗。
Pitolisant逐渐滴定至最大剂量35.6毫克，早晨给药，持续8周，同时其他RLS治疗保持稳定。主要疗效终点是第8周国际不安腿综合征评分量表（IRLSRS）的变化。次要终点包括疲劳、日间嗜睡（Epworth嗜睡量表）、认知和抑郁的评估。此后，患者继续服用Pitolisant8周，允许对同时使用的RLS治疗进行调整，以监测长期耐受性和效果。
关键发现
21名入组受试者中有19人完成了最初的8周。两名退出者中，一名因不良反应（包括加重的ADHD/易怒）而退出，另一名失访。两名患者未达到全剂量。
第8周时，IRLSRS平均得分从24.5显著改善至17.2（p < 0.001）。19名患者中有8人报告主观改善显著或非常显著。次级量表如RLS-6症状量表也有所改善（p=0.005），Epworth嗜睡量表显示日间嗜睡显著减少（p < 0.01）。疲劳、认知和抑郁症状的测量值在统计上没有变化。
关于安全性，九名患者报告了不良事件，最常见的失眠发生在6名受试者中。未报告严重不良事件，Pitolisant总体耐受良好。
这些发现表明，Pitolisant可能具有有益作用，特别是在改善日间功能障碍和嗜睡方面，而不是显著减轻定义RLS的核心感觉和冲动。
专家评论
Ondo WG的初步研究提供了重要的初步临床见解，说明了Pitolisant作为难治性RLS辅助治疗的效用。IRLSRS得分和日间嗜睡量表的改善支持了刺激中枢神经系统组胺能通路可能缓解RLS直接感觉症状之外的后果这一假设。
开放标签设计限制了最终结论，因为缺乏安慰剂对照和样本量较小。大多数患者为老年人，且同时使用多种RLS药物，这使得普遍性不确定。失眠作为不良事件符合Pitolisant的刺激特性，未来试验中需要密切监测。
从机制角度来看，H3受体作为自受体调节组胺和其他神经递质（包括多巴胺和乙酰胆碱）的释放。通过H3R逆向激动，Pitolisant增强中枢神经系统组胺释放，可能抵消与抗组胺药相关的镇静效应，并可能改善RLS破坏的警觉性和睡眠结构。这可以解释日间结果比夜间核心症状更显著的改善。
这些发现值得进行更大规模、随机、安慰剂对照试验，以确认疗效、安全性、最佳剂量，并确定最有可能受益的患者亚群。进一步的研究还可以探索Pitolisant对RLS相关睡眠片段化、生活质量以及长期服药依从性的影响。
结论
这项首次人体初步研究表明，Pitolisant，一种已批准用于发作性睡病的中枢穿透性组胺-3逆向激动剂，是难治性不安腿综合征的有前景的辅助治疗。它总体耐受良好，并显著改善了RLS症状严重程度和日间嗜睡。改善更倾向于日间后果而非夜间核心症状，突显了一个新的治疗角度，即针对RLS相关的日间功能障碍。
鉴于研究的局限性，需要进行对照试验以验证这些初步发现。如果成功，Pitolisant可能成为解决难治性RLS患者未满足需求的重要治疗选择，通过调节组胺能神经传递增加了新的维度。
参考文献
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