引言
难治性慢性咳嗽（RCC）是一个重要的临床挑战，其特征是持续超过八周的咳嗽，尽管进行了已知原因的调查和治疗或缺乏可识别的病因。RCC影响了相当比例的成年人，常常损害患者的身体、心理和社会福祉。目前，没有广泛可用的批准疗法来治疗RCC，而现有的治疗方法如神经调节剂因疗效问题和不良反应而受到限制。最近的研究重点是外周靶点，例如P2X3受体，这是一种ATP门控离子通道，与感觉神经元激活和咳嗽反射高敏感性有关。Camlipixant是一种选择性的P2X3拮抗剂，用于评估其在RCC管理中的有效性和安全性。本文对SOOTHE 2b期随机试验进行了批判性回顾，该试验调查了Camlipixant在成人RCC和基线咳嗽频率升高患者中的应用。
研究设计和方法
SOOTHE是一项多中心、双盲、安慰剂对照的2b期剂量探索试验，招募了年龄在18-80岁之间、RCC病程≥1年且清醒时咳嗽频率≥25次/小时的成人。为期16天的单盲安慰剂导入期旨在稳定咳嗽频率并减轻安慰剂效应。导入期后，310名患者按1:1:1:1的比例随机分配接受Camlipixant12.5 mg、50 mg或200 mg每日两次或安慰剂治疗4周。患者在随机分组时根据清醒时咳嗽频率（<45或≥45次/小时）进行分层，以平衡各组的基线严重程度。
主要终点是从基线到第28天使用VitaloJAK自动咳嗽监测仪测量的24小时客观咳嗽频率的变化，分析时采用自然对数尺度。次要终点包括第15天、清醒和夜间咳嗽频率的变化，不同咳嗽减少阈值（≥30%，≥50%，≥70%）的应答者分析，患者报告的结果（包括咳嗽严重程度（CS-VAS）和与咳嗽相关的生命质量（莱斯特咳嗽问卷；LCQ）），以及安全性评估。
一个探索性队列包括基线清醒时咳嗽频率10至<25次/小时的患者，随机分配接受Camlipixant200 mg或安慰剂治疗，但未进行效力比较。
关键发现
在310名随机分组的患者中，249名患者构成了主要人群（清醒时咳嗽频率≥25次/小时）。基线特征平衡，多数为女性（约78%），平均咳嗽病程超过10年。
主要终点： Camlipixant50 mg和200 mg每日两次在第28天分别显著降低了24小时咳嗽频率34.4%（95% CI，-50.5至-13.3；P=0.0033）和34.2%（95% CI，-50.7至-12.2；P=0.0047）。12.5 mg剂量减少了21.1%，但无统计学意义。
次要终点：
– 50 mg和200 mg组在第15天即观察到24小时咳嗽频率的显著减少。
– 这些剂量组在第15天和第28天的清醒时咳嗽频率显著下降。
– 应答者分析显示，Camlipixant组中有更高比例的患者达到了临床上有意义的咳嗽减少（≥30%，≥50%，≥70%）。
– 夜间咳嗽频率减少趋势良好，但未达到统计学意义。
– 患者报告的结果显示出一致的改善；CS-VAS评分在第15天和第29天显著下降，LCQ评分提高，反映了生活质量的提升，特别是在200 mg剂量组。
安全性和耐受性： Camlipixant组和安慰剂组的治疗出现的不良事件（AEs）相似。最常见的AEs包括恶心和味觉改变（味觉障碍），Camlipixant治疗组中≤6.5%的患者报告了这些症状，而安慰剂组中没有。所有味觉相关AEs均为轻度至中度，没有患者因味觉问题而停药。未报告严重的治疗出现的AEs。
专家评论
SOOTHE试验强有力地证明了Camlipixant在基线咳嗽频率升高的RCC人群中显著减少咳嗽频率并改善患者报告的结果。安慰剂导入期和基于清醒时咳嗽频率的基线分层增强了患者选择和结果的可靠性。
这些发现与先前关于P2X3拮抗剂（如格法皮西安特和埃利皮西安特）的研究一致，显示出类似的疗效幅度，但在味觉障碍方面可能具有更好的耐受性。Camlipixant较低的味觉不良反应发生率可能反映了其选择性的P2X3拮抗作用，最小化了与P2X2/3受体阻断相关的味觉感知改变。
有趣的是，疗效似乎与基线咳嗽频率有关，支持针对咳嗽更严重的患者进行分层的方法。这一现象值得进一步的机制研究。鉴于RCC的慢性性质，试验的相对较短的持续时间限制了对长期疗效和安全性的评估，这是一个重要的考虑因素。
结论
Camlipixant每天两次给药50 mg和200 mg显著降低了难治性慢性咳嗽患者和高基线咳嗽频率的客观咳嗽频率，改善了生活质量指标。其良好的安全性和耐受性，尤其是在味觉改变方面，支持其作为RCC的新靶向治疗的潜力。
正在进行的3期试验（CALM-1和CALM-2）将进一步阐明Camlipixant的治疗谱，并确定其在这一未充分服务的患者群体中的临床效用。
参考文献
Smith JA, Birring SS, Blaiss MS, McGarvey L, Morice AH, Sher M, Carroll KJ, Garin M, Lanouette S, Shaw J, Yang R, Bonuccelli CM. Camlipixant in Refractory Chronic Cough: A Phase 2b, Randomized, Placebo-controlled Trial (SOOTHE). Am J Respir Crit Care Med. 2025 Jun;211(6):1038-1048. doi: 10.1164/rccm.202409-1752OC IF: 19.4 Q1 . PMID: 40043302 IF: 19.4 Q1 ; PMCID: PMC12180140 IF: 19.4 Q1 .
