亮点
• 诺如病毒仍然是全球急性胃肠炎的主要原因，尤其在婴幼儿和老年人中导致显著的发病率和死亡率。
• 多种疫苗候选物正处于临床开发阶段，包括病毒样颗粒（VLP）、mRNA基和口服腺病毒载体平台。
• 早期临床试验显示了适度的有效性和免疫原性，但没有候选物获得监管批准；科学挑战包括病毒多样性及其免疫逃逸。
• 新一代口服疫苗显示出潜力，特别是在资源有限的环境中，但广泛保护和部署物流问题仍未解决。
背景
诺如病毒是全球急性胃肠炎的首要原因，占美国食源性疾病病例的50%以上，全球近五分之一的腹泻病例也由其引起。每年，该病毒导致约20万人死亡，主要集中在发展中国家的5岁以下儿童和高收入国家的老年人。在美国，诺如病毒每年导致近50万次急诊科就诊和约900人死亡，突显了其重要的临床和公共卫生影响。尽管水、卫生和卫生条件有所改善，但诺如病毒仍具有高度传染性和环境稳定性。世界卫生组织在2016年将疫苗开发列为优先事项，但至今尚未有安全有效的疫苗上市。
研究概述和方法设计
当前疫苗开发采用了多种方法：
– **病毒样颗粒（VLP）疫苗**：模仿病毒结构但缺乏遗传物质。临床试验已评估了其在成人和儿童中的免疫原性和有效性。
– **mRNA基疫苗**：Moderna的mRNA-1403于2024年进入III期试验，旨在进行大规模、多中心、随机对照设计（约25,000名参与者），但由于罕见不良事件（吉兰-巴雷综合征）而暂时暂停。
– **减毒活疫苗**：概念上很有前景，但由于技术限制，诺如病毒难以大规模培养。最近使用肠道类器官培养的进展可能最终克服这一障碍。
– **口服腺病毒载体疫苗**：Vaxart的口服药片旨在诱导黏膜免疫。一项II期概念验证试验使用了人类挑战模型：健康成年人（n≈150）被随机分配接受疫苗或安慰剂，然后故意暴露于GI.1诺如病毒株。主要终点包括感染率、病毒脱落和症状严重程度。
关键发现
– **VLP疫苗**：成人试验显示了免疫原性和部分有效性，但最近在婴儿中的III期试验未能证明保护效果（HilleVax，2024年7月）。
– **mRNA-1403**：招募因安全审查而暂停；有效性数据待定。该平台提供快速更新菌株的潜力，但长期安全性和免疫原性尚未确定。
– **口服疫苗（Vaxart）**：在挑战试验中，57%的接种者感染，而安慰剂组为82%（相对减少30%）。接种者病毒脱落较少，表明可能减少传播。然而，症状严重程度的减少不具统计学意义，可能是因为挑战剂量较高。在老年人和哺乳期妇女中的免疫原性研究表明，黏膜和系统抗体反应有希望。第二代疫苗在I期试验中对GI和GII菌株均表现出增强效力。
机制洞察和病理生理学背景
诺如病毒的高度传染性、环境稳定性和基因多样性使得疫苗开发复杂化。该病毒分为10个基因组（近50个基因型），其中GI和GII主导人类疾病。GII.4变体导致大多数暴发和严重疾病，不断进化以逃避宿主免疫。感染后的免疫保护时间从几个月到几年不等，且不同菌株之间的交叉保护不完全。与某些病原体不同，诺如病毒可以通过污染表面、气溶胶甚至在明显恢复后传播，因为病毒脱落可能持续存在。这些因素要求疫苗能够诱导广泛的、持久的和黏膜免疫反应。
临床意义
有效的诺如病毒疫苗可以大幅减少发病率和死亡率，尤其是在低收入环境下的儿童和虚弱的老年人中。口服制剂因其易于管理、适合大规模活动且无需冷链要求而在资源有限的环境中特别有吸引力。然而，实际效果必须解决病毒的基因变异问题，未来的疫苗可能需要定期更新，类似于流感免疫接种。即使部分有效性可以减少严重程度或传播，也能通过减少住院、暴发和经济成本带来显著的社会效益。
局限性和争议
– **菌株覆盖范围**：大多数候选疫苗针对GI.1，而GII.4导致全球大部分疾病。更广泛的覆盖范围是一个未满足的关键需求。
– **免疫力持久性**：最佳接种方案和是否需要加强剂尚未确定，鉴于自然免疫和病毒进化的不确定性。
– **特定人群的有效性**：在婴儿和免疫功能受损人群中试验的成功率较低，突显了保护最脆弱群体的挑战。
– **监管和安全障碍**：安全性信号（例如mRNA-1403试验中的GBS）和保护相关性的不确定性可能导致审批延迟。
– **物流障碍**：制造、分销和疫苗犹豫，尤其是对于新型平台，可能阻碍使用。
专家评论或指南定位
C. Buddy Creech博士和William Schaffner博士强调，开发诺如病毒疫苗不仅是预防小规模暴发，更是为了拯救脆弱群体的生命。Lisa Lindesmith指出，针对不断进化的GII.4菌株对于最大限度地发挥公共卫生影响至关重要。世界卫生组织继续将诺如病毒疫苗开发列为腹泻疾病控制的优先事项。
结论
尽管面临重大的科学障碍，诺如病毒疫苗的开发仍在进展，多个候选物处于中期至晚期试验阶段。口服疫苗在全球健康方面显示出特别的前景，但需要在不同人群中进一步验证，并针对主要病毒株。最早的可能监管批准还需数年时间，未来的策略可能需要结合广泛的菌株覆盖范围、黏膜免疫和定期加强剂。继续在病毒学、免疫学和疫苗技术方面的进步对于实现这一目标和减少诺如病毒的全球负担至关重要。
参考文献
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