亮点
- 与美托洛尔相比，阿非卡替尼单药治疗在24周内显著提高梗阻性HCM患者的峰值氧摄取量。
- 阿非卡替尼组患者表现出更大的症状缓解和血流动力学改善，包括流出道压差和生物标志物的减少。
- 阿非卡替尼和美托洛尔治疗组的不良事件发生率相当。
- 该试验支持阿非卡替尼作为有症状梗阻性HCM的有前景的靶向疗法，有可能改变从β受体阻滞剂的治疗范式。
研究背景及疾病负担
梗阻性肥厚型心肌病（HCM）是一种遗传介导的心肌疾病，特征为左心室不对称肥厚和动态左心室流出道（LVOT）梗阻。这种疾病临床上表现为劳力性呼吸困难、胸痛和晕厥等症状，严重影响生活质量并增加心血管不良事件的风险。β受体阻滞剂长期以来一直是症状管理的基石，旨在通过降低心肌收缩力和心率来减轻梗阻。然而，尽管广泛使用，但关于其对功能能力和血流动力学参数的有效性的有力证据仍然有限。
心脏肌球蛋白抑制剂作为一种新型治疗类别，针对HCM的根本病理生理机制：由肌球蛋白-肌动蛋白相互作用驱动的高收缩力。阿非卡替尼是一种第二代心脏肌球蛋白抑制剂，在先前的研究中显示，当添加到标准治疗时，可以减少LVOT压差、改善运动能力和减少症状。然而，阿非卡替尼单药治疗与传统β受体阻滞剂单药治疗的直接比较尚不清楚，这代表了优化梗阻性HCM一线治疗的关键知识空白。
研究设计
MAPLE-HCM试验是一项国际、随机、双盲、双模拟III期研究，评估阿非卡替尼与美托洛尔单药治疗成人有症状梗阻性HCM的效果。175名患者（平均年龄58岁，58.3%男性），LVOT压差≥30 mm Hg静息或Valsalva动作后≥50 mm Hg，纽约心脏协会（NYHA）功能分级II或III级，被均匀随机分配接受阿非卡替尼（每日5至20 mg）加安慰剂或美托洛尔（每日50至200 mg）加安慰剂。剂量调整根据临床反应进行。
主要终点是从基线到第24周峰值氧摄取量（VO2峰）的变化，这是与临床状态和预后相关的客观运动能力指标。次要终点包括NYHA功能分级、堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）、Valsalva动作后的LVOT压差、N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平、左心房容积指数和左心室质量指数的变化。
关键发现
在24周时，接受阿非卡替尼治疗的患者峰值氧摄取量平均增加了1.1 ml/kg/min（95% CI，0.5至1.7），而美托洛尔组则减少了1.2 ml/kg/min（95% CI，–1.7至–0.8），两组之间的差异具有统计学意义，为2.3 ml/kg/min（95% CI，1.5至3.1；P<0.001）。
症状方面，阿非卡替尼组NYHA功能分级改善更为明显，达到I级症状的患者比例更高。KCCQ-CSS是一个经过验证的患者报告结果指标，反映临床状态和生活质量，阿非卡替尼组的改善显著更多。
血流动力学评估显示，阿非卡替尼组在Valsalva动作后的LVOT压差显著减少，伴有NT-proBNP水平的下降——这是心肌应激的生物标志物——以及左心房容积指数的减少，表明心脏充盈压力和重塑有所改善。24周时，左心室质量指数在两组之间没有显著差异。
重要的是，两种治疗的安全性相似。不良事件通常为轻度至中度，发生频率相当，表明阿非卡替尼的益处并未因风险增加而抵消。
专家评论
MAPLE-HCM试验是梗阻性HCM管理中的一个里程碑，提供了高质量的证据，证明阿非卡替尼单药治疗在提高客观运动能力和减轻症状负担方面优于传统的β受体阻滞剂治疗。这支持了直接针对肌球蛋白高收缩力的病理生理学原理，而不仅仅是间接调节心率和收缩力。
虽然由于可及性、经济性和经验性使用，β受体阻滞剂仍然广泛使用，但它们在改变疾病的内在机制方面的局限性已经显而易见。阿非卡替尼减少LVOT梗阻的能力与临床参数的改善和患者报告结果的提升相一致，有利于提高生活质量。
研究的局限性包括相对较短的24周持续时间，这限制了对长期疗效和硬心血管结局（如心力衰竭进展或心律失常风险）的影响结论。此外，尽管试验人群具有国际性，但规模适中，未来的真实世界数据对于验证不同临床环境下的普遍性至关重要。
从机制上讲，像阿非卡替尼这样的心脏肌球蛋白抑制剂通过减轻过度的肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成来缓解高收缩力，从而减轻梗阻，而不会产生限制运动耐受性的负性变时效应。这一独特特性可能解释了尽管症状有所缓解，但在某些情况下美托洛尔导致峰值VO2的矛盾下降。
结论
阿非卡替尼单药治疗在治疗有症状梗阻性肥厚型心肌病方面显著优于美托洛尔单药治疗，通过改善运动能力、减少LVOT压差和减轻患者报告的症状负担，且无额外的安全性问题。这些发现预示着梗阻性HCM一线药物治疗的范式转变，倾向于精准靶向心脏肌球蛋白抑制。
需要进行更长期的研究以评估临床事件的减少和联合治疗策略。尽管如此，阿非卡替尼作为有前景的药物，可能重新定义有症状梗阻性HCM患者的治疗标准，通过循证创新解决未满足的需求。
参考文献
Garcia-Pavia P, Maron MS, Masri A, et al; MAPLE-HCM Investigators. Aficamten or Metoprolol Monotherapy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025 Sep 11;393(10):949-960. doi:10.1056/NEJMoa2504654. Epub 2025 Aug 30. PMID: 40888697.
Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for Treatment of Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet. 2020 Feb 8;395(10242):200-211. doi:10.1016/S0140-6736(19)33044-0.
Maron BJ, Maron MS, Semsarian C. Prevention of Sudden Death in Hypertrophic Cardiomyopathy: Am J Cardiol. 2021;148:35-42.
