亮点
• Zimislecel是一种创新的干细胞衍生、完全分化的胰岛细胞疗法，旨在恢复1型糖尿病患者的生理胰岛素分泌。
• 1-2期临床试验显示了成功的植入、由C肽生成证明的胰岛功能、83%的参与者实现了胰岛素独立，并且没有严重的低血糖事件。
• 采用无糖皮质激素的免疫抑制方案以减少不良反应，中性粒细胞减少是最常见的严重不良事件。
• 尽管样本量小且随访时间短，这些结果仍推荐进一步研究Zimislecel的治疗潜力。
研究背景与疾病负担
1型糖尿病（T1DM）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是产生胰岛素的胰腺β细胞被破坏，需要终身外源性胰岛素治疗。尽管在胰岛素输送和血糖监测方面有所改进，许多患者仍然面临低血糖、血糖控制不稳定和长期并发症等问题。因此，迫切需要能够恢复内源性生理胰岛素分泌并改善临床结果的治疗方法。
来自已故捐赠者的胰岛移植可以实现胰岛素独立和血糖稳定，但受到供体短缺、异体免疫排斥和需要终身免疫抑制的限制。干细胞衍生的胰岛疗法提供了一种有希望的方法，能够提供潜在无限量的功能性β细胞。Zimislecel是一种同种异体干细胞衍生的胰岛细胞产品，设计用于替代丢失的β细胞并恢复葡萄糖响应性胰岛素分泌。然而，关于Zimislecel的安全性和有效性的临床数据有限，需要进行严格的评估。
研究设计
这项1-2期、开放标签、单臂临床试验招募了1型糖尿病且基线C肽水平无法检测的个体。研究分为三个部分：
- 部分A：参与者接受半剂量的Zimislecel（0.4 × 109个细胞），通过门静脉输注。如果需要，可在2年内给予第二次半剂量。
- 部分B和C：参与者接受全剂量（0.8 × 109个细胞）作为单次输注，通过门静脉。
所有参与者都接受了无糖皮质激素的免疫抑制方案，以最小化类固醇相关不良反应。部分A的主要终点是安全性。部分C的主要终点是从输注后第90天到第365天持续免于严重低血糖事件，同时维持糖化血红蛋白（HbA1c）<7%或从基线降低≥1%，在第180天到第365天之间。部分C的次要终点包括此期间的安全性和胰岛素独立性。部分C的主要和次要终点分析包括在部分B和C中接受全剂量的参与者。通过4小时混合餐耐受试验检测血清C肽来评估植入和胰岛功能。所有分析均为中期分析，未预先指定。
关键发现
14名参与者完成了至少12个月的随访：2名在部分A，12名在部分B和C。所有参与者的基线血清C肽均无法检测到，确认没有内源性胰岛素分泌。关键结果包括：
- 植入和胰岛功能：输注后，所有参与者均检测到C肽，表明成功植入和功能性胰岛细胞活动。
- 血糖控制和低血糖：接受全剂量的所有12名参与者在第90天到第365天期间没有发生严重低血糖事件。他们维持了HbA1c <7%，并且超过70%的时间处于目标血糖范围（70至180 mg/dL），显著改善了血糖稳定性。
- 胰岛素独立性：12名全剂量接受者中有10人（83%）在一年内实现了胰岛素独立，未使用任何外源性胰岛素。
- 安全性：中性粒细胞减少是最常见的严重不良事件，发生在3名参与者中。报告了两例死亡——一例为隐球菌脑膜炎，可能与免疫抑制有关；另一例为重度痴呆伴激越，与现有神经认知疾病的进展有关。没有出现其他意外的安全信号。
这些初步结果表明，Zimislecel可以在精心挑选的患者中恢复内源性胰岛素分泌，减少对外源性胰岛素的依赖，同时改善血糖控制而没有严重的低血糖事件。
专家评论
这些发现标志着基于干细胞的再生疗法在1型糖尿病治疗方面取得了重要进展，突显了同种异体胰岛细胞来源克服传统胰岛移植供体短缺的潜力。使用无糖皮质激素的免疫抑制方案可以减轻传统方案的许多并发症。
然而，研究的小样本量和中期分析需要谨慎解读。需要更长时间的随访来评估植入的持久性、持续的胰岛素独立性、慢性安全风险（包括感染、免疫排斥和恶性肿瘤）以及更广泛的患者适用性。
进一步的研究应探索优化剂量、免疫调节方案和功能结果。结合新兴技术如封装或免疫耐受诱导可能会进一步增强治疗效果。
结论
这项1-2期试验提供了令人鼓舞的证据，表明Zimislecel（一种同种异体干细胞衍生的完全分化的胰岛细胞疗法）可以有效地恢复生理胰岛功能，改善血糖控制，预防严重低血糖，并使1型糖尿病患者实现胰岛素独立。这些令人鼓舞的结果支持扩大临床试验，进一步评估长期疗效、安全性和机制途径。如果得到证实，Zimislecel及其类似方法有可能改变1型糖尿病的治疗格局，提供超越常规胰岛素替代的潜在治愈策略。
参考文献
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