亮点
- 两个或更多高危细胞遗传学异常（HRCAs）的同时存在显著恶化多发性骨髓瘤（MM）的无进展生存期和总生存期。
- 这种不良预后影响在新诊断（NDMM）和复发/难治性（RRMM）环境中以及各种治疗方法中均一致。
- 对24项随机对照试验（13,926名MM患者）进行的联合荟萃分析使用标准化的细胞遗传学算法确认了这些发现。
- 识别“双重打击”细胞遗传学特征有助于更精确的风险分层，并指导新型治疗方法的开发。
研究背景和疾病负担
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞障碍，其特征是骨髓内的克隆增殖。尽管治疗的进步显著延长了生存期，但结果仍然高度异质，部分原因是细胞遗传学的异质性。某些细胞遗传学异常被认为是高危特征，预示着不良预后。然而，它们的同时存在及其对结果的综合影响通常缺乏标准化评估。可靠地识别高危疾病亚组对于优化风险适应治疗策略、解决未满足的临床需求和指导药物开发至关重要。
研究设计
本研究对2000年1月至2021年12月期间进行的随机对照试验（RCTs）进行了系统回顾和汇总荟萃分析，重点关注接受高危异常（HRCAs）细胞遗传学检测的MM患者。符合条件的HRCAs包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等在MM风险分层中被认可的异常。
研究人员采用了一种新颖的联合分析方法，即研究小组在当地应用中央提供的算法对其试验数据进行分类，将患者分为单击（一个HRCA）和双击（两个或更多HRCAs）亚组。评估的结果是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），计算每个亚组在NDMM和RRMM人群及不同治疗方案中的风险比（HRs）。随机效应荟萃分析模型汇总了结果，亚组分析检查了与移植资格和疾病状态相关的异质性。
关键发现
该分析纳入了来自24项RCT的数据，涵盖13,926名患者，中位年龄为66.5岁，其中56.5%为男性。关键发现包括：
– 携带两个或更多HRCAs（双击）的患者相比没有或单个HRCAs的患者，进展或死亡的风险显著更高。具体而言，双击患者的PFS合并HR为2.28（95% CI, 2.05–2.54），而单击患者为1.51（95% CI, 1.38–1.65）。
– 总生存期同样受到影响，双击患者的HR为2.94（95% CI, 2.49–3.47），而单击患者为1.69（95% CI, 1.52–1.88）。
– 这些关联在2015年以来启动的研究中保持一致，支持其在不断演变的治疗标准下的稳健性（≥两个HRCAs的PFS HR为2.39，OS HR为3.10）。
– 新诊断（NDMM）和复发/难治性MM（RRMM）患者均遵循这一模式，表明共存HRCAs的预后价值独立于疾病阶段或治疗历史。
– 根据移植资格和复发/难治性状态的预期异质性突显了临床背景的重要性。
专家评论
这项全面的荟萃分析提供了迄今为止最确凿的证据，证明多个高危细胞遗传学异常的同时存在显著恶化MM预后，超过了孤立异常的影响。利用联合分析模型允许在异质数据集中进行标准化和可重复的评估，克服了数据共享和细胞遗传学检测变异性方面的障碍。
从生物学角度来看，“双击”状态可能反映了加速疾病进展和治疗抵抗的累加或协同致癌机制。临床上，这些发现验证了将联合细胞遗传学分析整合到常规诊断中的必要性，并强调了针对双击骨髓瘤采取更积极或新型治疗方法的潜力。
局限性包括检测方法的变异性、某些试验中不完整的细胞遗传学面板以及关联分析的观察性质，无法直接推断因果关系。尽管如此，多项大型试验和患者亚组的一致性加强了其临床相关性。
结论
多发性骨髓瘤中两个或更多高危细胞遗传学异常的同时存在识别出一组无进展生存期和总生存期显著较差的患者，无论疾病阶段和治疗方式如何。这种分层有助于更精确的预后，并突出了一组高未满足需求的人群，适合进行定制的治疗创新。未来的临床试验和治疗指南应纳入双击细胞遗传学状态，以优化风险适应管理并改善结果。
参考文献
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