亮点
1. Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 是一种新型的HER3靶向抗体药物偶联物，在先前接受过铂类化疗和免疫治疗的晚期非小细胞肺癌中显示出持久的抗肿瘤活性。
2. 在一个包含47名无常见EGFR突变患者的II期队列中，确认的客观缓解率为27.7%，中位无进展生存期为5.5个月，总生存期为15.2个月。
3. 无论是否存在其他驱动基因组改变，均观察到了疗效，拓宽了潜在的临床应用范围。
4. 安全性特征包括可管理的治疗相关不良事件和10.6%的轻至中度间质性肺病发生率。
研究背景与疾病负担
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，仍然是全球癌症死亡的主要原因。尽管在靶向治疗和免疫检查点抑制剂方面取得了显著进展，但对于在接受铂类化疗和免疫治疗后病情进展的晚期患者，预后仍然较差。针对驱动突变的治疗改善了具有可操作基因组改变（如EGFR突变）的亚组患者的预后；然而，对于没有这些改变或对治疗产生耐药性的许多患者，有效的治疗选择有限。HER3，表皮生长因子受体家族的成员，已被认为与肿瘤进展和耐药机制有关。针对HER3代表了一种克服耐药性和为重度预处理的NSCLC患者提供额外治疗选择的战略方法。
研究设计
这是一项II期、开放标签临床试验，旨在评估patritumab deruxtecan (HER3-DXd; MK-1022) 在无常见EGFR激活突变且疾病在标准铂类化疗、免疫检查点抑制剂以及适用的靶向治疗后进展的晚期鳞状或非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。47名患者每三周接受一次静脉注射HER3-DXd，剂量为5.6 mg/kg。主要终点是根据RECIST标准评估的确认客观缓解率（cORR），次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
关键发现
研究人群的中位治疗持续时间为4.2个月（范围0.7至19.8个月）。确认的客观缓解率为27.7%（95%置信区间[CI]，15.6%至42.6%），观察到了部分和完全缓解。中位缓解持续时间为8.1个月（95% CI，4.2至无法评估），表明在响应患者中持续的肿瘤控制。
中位无进展生存期为5.5个月（95% CI，4.0至11.2个月），总生存期达到15.2个月（95% CI，10.8至17.7个月）。重要的是，无论是否携带已知的驱动基因组改变（除EGFR突变外），疗效结果相似，表明在分子亚型中具有广泛的适用性。
关于安全性，51.1%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，12.8%的患者发生了严重不良事件，但未报告治疗相关死亡。因不良事件停药的比例为12.8%。五名患者（10.6%）被判定为治疗相关的间质性肺病（ILD），均为1级或2级，可管理，且无致命结局。
专家评论
Patritumab deruxtecan 为晚期非小细胞肺癌的治疗提供了有希望的补充。其机制——一种将细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂特异性递送至HER3表达的肿瘤细胞的抗体药物偶联物——实现了有效的肿瘤靶向，并可能具有有利的治疗指数。
在重度预处理、分子异质性队列中观察到的疗效解决了关键的未满足需求。27.7%的客观缓解率和有利的生存指标在这一背景下具有临床意义。安全性发现，包括ILD的可管理特征，与其他抗体药物偶联物一致，并强调了密切监测的重要性。
研究的局限性包括样本量较小和单臂设计，需要在随机试验中进行验证。此外，尽管广泛观察到疗效，未来的研究需要更好地表征反应的预测生物标志物，并优化与现有药物的联合策略。
结论
Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 在接受过铂类化疗和免疫治疗后的晚期非小细胞肺癌患者中表现出显著的抗肿瘤活性和可接受的安全性，扩展了超出EGFR突变亚组的益处。这些发现支持进一步的临床开发，并有望将其纳入难治性NSCLC的治疗路径，从而改善这一具有挑战性的患者群体的预后。
参考文献
Steuer CE, Hayashi H, Su WC, Nishio M, Johnson ML, Kim DW, Massarelli E, Felip E, Gold KA, Murakami H, Baik CS, Kim SW, Smit EF, Fujimura M, Fan PD, Truchon K, Su X, Sternberg DW, Jänne PA. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd; MK-1022) in Non-Small Cell Lung Cancer After Platinum-Based Chemotherapy and Immunotherapy. J Clin Oncol. 2025 Sep;43(25):2816-2826. doi: 10.1200/JCO-24-02744. Epub 2025 Jun 24. PMID: 40554742; PMCID: PMC12393064.
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