ハイライト
- Avutometinib（MEKクランプ）とDefactinib（局所接着キナーゼ阻害剤）の併用は、既往治療を受けた再発性LGSOC患者で31%の客観的奏効率を示しました。
- KRAS変異を有する患者では、奏効率（44%）と無増悪生存期間（22.0ヶ月）がKRAS野生型患者よりも高かったです。
- 治療の安全性プロファイルは管理可能で、グレード≧3の有害事象にはクレアチニンキナーゼ上昇、下痢、貧血があり、10%の患者が毒性により治療を中止しました。
- これらのデータは、この併用療法のさらなる検討を支持し、標準治療との比較を行う進行中の第III相試験の根拠となっています。
研究背景と疾患負荷
低悪性度卵巣漿液性がん（LGSOC）は、化学療法抵抗性と持続的な病態経過を特徴とする稀少な卵巣上皮がんのサブタイプです。高悪性度卵巣漿液性がんとは異なり、LGSOCはプラチナ製剤ベースの化学療法に対する反応性が限定的であり、新たな標的療法の開発が必要です。Kirstenラット肉腫ウイルスホモログ（KRAS）遺伝子の活性化変異は、腫瘍発生と治療抵抗性におけるMAPK経路の異常信号伝達を示唆しています。MEK阻害によるMAPK経路の標的療法は有望ですが、耐性メカニズムと効果の不足により、複合療法が必要です。
Avutometinibは、活性化したMEKを強力かつ選択的にトラップし、下流のERKシグナル伝達を妨げる新しいMEKクランプ阻害剤です。Defactinibは、腫瘍微小環境相互作用を調整し、抗腫瘍効果を潜在的に向上させる局所接着キナーゼ（FAK）阻害剤です。前臨床的な理屈では、MEKとFAKの阻害を併用することで、LGSOCの治療抵抗性を克服できるとされています。
研究デザイン
ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201は、Avutometinib単独またはDefactinibとの併用が再発性、測定可能なLGSOC患者に有効で安全かどうかを調査する第II相、オープンラベル、無作為化臨床試験でした。少なくとも1回以上のプラチナ製剤ベースの化学療法を受けた患者を対象としました。試験では、腫瘍のKRAS変異状態に基づいて患者を層別化しました。
患者は、Avutometinib 4.0 mgを週2回経口投与する単剤療法群またはAvutometinib 3.2 mgを週2回、Defactinib 200 mgを1日2回経口投与する併用療法群に無作為に割り付けられました。後者の群が主要評価項目に基づいて選択され、拡大試験に進むことが決定しました。
主要評価項目は、RECIST基準に基づく盲検独立中央審査による客観的奏効率（ORR）でした。二次評価項目には、奏効持続期間、無増悪生存期間（PFS）、安全性アウトカムが含まれました。
主な知見
合計115人の患者が併用療法を受けました。参加者は中央値で3回の既往全身療法（範囲1-9）を受け、頻繁にホルモン療法（86%）、ベバシズマブ（51%）、既往MEK阻害剤（22%）に曝露していました。これは、コホートが重篤な既往治療を受けていることを示しています。
併用療法の確認されたORRは31%（95%信頼区間：23%-41%）で、中央値の奏効持続期間は31.1ヶ月（95%信頼区間：14.8 – 31.1ヶ月）でした。これらのデータは、複数の既往治療失敗にもかかわらず、奏効者に持続的な利益をもたらしていることを示しています。
KRAS変異状態による層別化では、変異群での結果が大幅に優れていました。具体的には、KRAS変異を有する腫瘍ではORRが44%、KRAS野生型では17%でした。これは、予測バイオマーカーの有用性を示しています。中央値のPFSも同様の傾向を示し、KRAS変異を有する患者では22.0ヶ月（95%信頼区間：11.1 – 36.6）、野生型患者では12.8ヶ月（95%信頼区間：7.4 – 18.4）でした。全体の中央値PFSは12.9ヶ月（95%信頼区間：10.9 – 20.2）でした。
安全性に関しては、グレード3以上の治療関連有害事象の頻度は、クレアチニンキナーゼ上昇（24%）、下痢（8%）、貧血（5%）が最も高かったです。これらの毒性は一般的に管理可能でした。有害事象により治療を中止した患者は10%でした。毒性プロファイルは、特に難治性の患者集団において、有利な利益リスク比を示しています。
専門家コメント
ENGOT-OV60第II相試験は、限られた化学療法オプションを持つLGSOCにおいて、MEKとFAKの併用阻害が強力な証拠を提供しています。KRAS変異を有する腫瘍で観察された持続的な奏効と良好なPFSは、この併用療法が重要な発癌経路を独自に標的化していることを示唆しています。これらの結果は、MAPKシグナル伝達と腫瘍-基質相互作用の同時ブロックが腫瘍成長と耐性の出現を抑制するという機序的な洞察と一致しています。
しかし、オープンラベル設計と対照群の欠如は解釈を慎重にする必要があり、無作為化試験での検証が必要です。MEK阻害剤への既往曝露や分子的異質性の変動が結果に影響を与える可能性があります。また、MEK/FAK阻害剤の毒性管理には臨床的な注意が必要です。
進行中の第III相試験（RAMP301）では、この併用療法と医師選択療法の比較が行われ、その臨床的位置付けが明確になります。分子的層別化戦略を組み込むことで、患者選択を最適化し、治療効果を最大化することが重要です。
結論
AvutometinibとDefactinibの併用は、特にKRAS変異を有する患者において、重篤な既往治療を受けた再発性LGSOCに対して有意な効果と許容可能な安全性を示しています。持続的な奏効と無増悪生存の改善は、新しい標準治療オプションとしての潜在的な可能性を確認します。進行中の第III相無作為化試験の結果を待つことで、この併用療法は再発性LGSOCの標的療法における重要な進歩となり、重要な未満足な臨床的ニーズに対処する可能性があります。
参考文献
Banerjee SN, Van Nieuwenhuysen E, Aghajanian C, et al. Efficacy and Safety of Avutometinib ± Defactinib in Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer: Primary Analysis of ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201. J Clin Oncol. 2025;43(25):2782-2792. doi:10.1200/JCO-25-00112
追加の参考文献は、MEK阻害剤、FAK阻害剤、LGSOC治療、および卵巣がんにおけるKRAS変異の影響に関連して入手できます。
