ハイライト
ランダム化第III相TrilynX試験では、アポトーシス阻害タンパク質（IAP）阻害剤であるXevinapantを、切除不能な局所進行頭頸部扁平上皮がん（LA SCCHN）患者の標準的なプラチナ製剤をベースとした化学放射線療法（CRT）に追加しました。予想に反して、XevinapantとCRTの併用は、プラシーボとCRTの組み合わせと比較して、無再発生存期間（EFS）が短く、全生存期間（OS）が悪化しました。さらに、Xevinapant群ではグレード≧3の治療関連有害事象（TEAE）、重篤な有害事象、治療関連死がより多く見られました。これらの結果は、この臨床状況でのXevinapantのネガティブな利益リスクプロファイルを示しています。
研究背景と疾患負荷
局所進行頭頸部扁平上皮がん（LA SCCHN）は、口咽頭（p16陰性のみ）、下咽頭、および声門を含む悪性腫瘍で、積極的な治療にもかかわらず長期的な予後が不良であるため、依然として重要な臨床的課題となっています。切除不能な疾患の標準的な治療は、シスプラチンと強度変調放射線療法（IMRT）を使用したプラチナ製剤をベースとした化学放射線療法であり、一部の患者では完治が可能ですが、効果が不十分で著しい毒性があることがしばしばです。
アポトーシス阻害タンパク質（IAP）は、過剰発現によりプログラム細胞死を阻止し、がん細胞が化学療法や放射線療法に抵抗性になるため、治療標的として注目されています。Xevinapantは、アポトーシスを回復し、治療効果を向上させるために開発された小分子IAP阻害剤です。初期フェーズの研究では、CRTとの併用時に潜在的な有効性が示唆され、LA SCCHN患者の無再発生存期間を改善するためのTrilynX第III相試験で評価されました。
研究デザイン
TrilynX試験は、2020年9月から2023年2月にかけて実施された、ランダム化、二重盲検、プラシーボ対照の第III相試験でした。切除不能なLA SCCHN（口咽頭（p16陰性）、下咽頭、または声門）の患者730人が登録され、1:1で経口Xevinapant 200 mgを1日1回（各21日のサイクルの1日目から14日目まで、合計6サイクル）投与する群またはプラシーボ群に無作為に割り付けられました。同時に、すべての患者は最初の3サイクルで標準的な化学放射線療法を受けました。これは、各サイクルの2日目に100 mg/m²のシスプラチンと、合計70 Gyを35分割で投与する強度変調放射線療法を含んでいました。
主要評価項目は、盲検独立審査委員会によって評価された無再発生存期間（EFS）でした。副次評価項目には、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、および治療の安全性が含まれていました。
主な知見
試験では、364人の患者がXevinapantとCRTに、366人の患者がプラシーボとCRTに無作為に割り付けられました。Xevinapant群の中央EFSは19.4か月（95％信頼区間、14.5〜NE）で、プラシーボ群は33.1か月（95％信頼区間、21.0〜NE）でした。EFSのハザード比は1.33（95％信頼区間、1.05〜1.67）で、統計学的に有意な悪影響を示しており、p値は0.9919と報告されました（タイプセットの誤りの可能性があるが、方向的には否定的）。全生存期間もXevinapant群で悪化し、ハザード比は1.39（95％信頼区間、1.04〜1.86）でした。
安全性分析では、Xevinapant群でグレード3以上の治療関連有害事象が87.9％、プラシーボ群で80.3％と、Xevinapant群でより高い頻度が見られました。Xevinapant群で最も多い重度の有害事象は貧血（21.4％）と好中球減少症（19.5％）で、好中球減少症はプラシーボ群と同等でしたが、貧血はより多かったです。重篤な有害事象は、Xevinapant群で53.3％の患者に、プラシーボ群で36.2％の患者に見られました。治療関連有害事象による死亡は、Xevinapant群で6.0％の患者に、プラシーボ群で3.7％の患者に報告されました。
全体的に、これらの結果は、プラチナ製剤をベースとしたCRTにXevinapantを追加することで、がん制御のアウトカムが改善せず、毒性が増加し、全生存期間が悪化することを明確に示しています。
専門家コメント
TrilynX試験は、IAP阻害がLA SCCHNにおける役割について重要な洞察を提供しています。生物学的な根拠は強かったものの、Xevinapantの臨床的アウトカムは不順でした。これは、アポトーシス経路の複雑さと、確定化学放射線療法の文脈におけるIAP阻害剤の予期せぬ影響を示しています。予期せぬ全生存期間の悪化と毒性の信号は、オフターゲット効果やシスプラチンと放射線療法の効果への干渉を懸念させます。
これらの結果は、早期フェーズII試験で有望な結果が示されたのとは対照的で、確認的な第III相試験の重要性を強調しています。これらの知見は、逆境のメカニズムを解明し、有益または被害を受ける可能性のある患者を予測するバイオマーカーを特定するための慎重な翻訳研究の必要性を強調しています。
試験の限界には、IAP発現レベルのバイオマーカー分類の欠如と、p16陽性の口咽頭がんの除外が含まれます。これらの疾患は異なる行動を示す可能性があります。一般化可能性は、切除不能なLA SCCHNに対しては堅固ですが、他の頭頸部亜型やHPV陽性疾患には適用できないかもしれません。
結論
TrilynXランダム化第III相試験は、切除不能な局所進行頭頸部扁平上皮がんにおいて、プラチナ製剤をベースとした標準的な化学放射線療法にXevinapantを追加しても、無再発生存期間は改善せず、全生存期間が悪化し、重度の毒性が増加することを示しました。これらの結果は、この状況でのXevinapantの使用を支持せず、アポトーシス経路を標的とすることが化学放射線療法の効果を向上させる上で困難であることを示しています。
今後の研究は、メカニズム理解の深化、予測バイオマーカーの同定、および切除不能なLA SCCHN患者の予後を改善するための代替治療戦略の探索に焦点を当てるべきです。
参考文献
1. Bourhis J, Licitra LF, Burtness B, et al. Xevinapant or Placebo Plus Platinum-Based Chemoradiotherapy in Unresected Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (TrilynX): A Randomized, Phase III Study. J Clin Oncol. 2025 Sep 3:JCO2500272. doi: 10.1200/JCO-25-00272. Epub ahead of print. PMID: 40902136.
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